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今天《自然》雜志發(fā)表一篇兩位EMA官員撰寫(xiě)的文章、呼吁藥廠公布更多陰性結(jié)果，以便業(yè)界共同從中吸取教訓(xùn)、尤其是阿爾茨海默病這樣高度復(fù)雜疾病藥物的研究。作者說(shuō)現(xiàn)在制藥業(yè)和學(xué)術(shù)界在分享生物標(biāo)記、工具化合物、和有些數(shù)據(jù)方面有不小進(jìn)步，但在很多其它方面還需要改進(jìn)、尤其是負(fù)面數(shù)據(jù)不夠公開(kāi)透明。EMA利用其特殊身份與多家公司私下討論了14個(gè)失敗和進(jìn)行中的AD臨床試驗(yàn)（共12000病人），追蹤了其中立項(xiàng)根據(jù)、開(kāi)發(fā)計(jì)劃、臨床前篩選模型、早期臨床信號(hào)評(píng)價(jià)、終止邏輯等。作者說(shuō)藥物研究未公開(kāi)的信息可能是最重要的信息，希望這類(lèi)討論能擴(kuò)大到其它疾病領(lǐng)域。
藥源解析
遺憾的是這個(gè)呼吁公開(kāi)透明的文章本身也是支支吾吾，說(shuō)是因?yàn)榉上拗茻o(wú)法公開(kāi)太多會(huì)議信息。作者說(shuō)經(jīng)過(guò)與廠家私下單獨(dú)討論這些失敗臨床，他們對(duì)AD疾病進(jìn)展、如何調(diào)控目標(biāo)靶點(diǎn)、調(diào)控到何種程度、中樞藥物覆蓋等細(xì)節(jié)有個(gè)更深刻的理解。但具體學(xué)到什么并沒(méi)說(shuō)，只是隔靴搔癢地說(shuō)AD臨床招募病人除了失智還要考慮粉狀蛋白病理變化、評(píng)價(jià)療效需要更加標(biāo)準(zhǔn)化指標(biāo)等。
80%進(jìn)入臨床研究的藥物無(wú)法上市、AD藥物的失敗率更高。高失敗率是新藥開(kāi)發(fā)成本高居不下的最核心原因，所以提高成功率是制藥業(yè)的一個(gè)最重要工作。公開(kāi)失敗臨床藥物從靶點(diǎn)選擇開(kāi)始到最后終止的海量復(fù)雜數(shù)據(jù)無(wú)疑會(huì)對(duì)整個(gè)行業(yè)有重大指導(dǎo)意義，即使只公布關(guān)鍵數(shù)據(jù)也非常有用。但遺憾的是很多數(shù)據(jù)是技術(shù)秘密，有些失敗臨床可能會(huì)影響上市產(chǎn)品銷(xiāo)售、廠家也沒(méi)有動(dòng)力公布。另外學(xué)術(shù)雜志也傳統(tǒng)上不愿發(fā)表失敗結(jié)果，更關(guān)注真正進(jìn)展、而不是用來(lái)學(xué)習(xí)的經(jīng)驗(yàn)教訓(xùn)。
但是這些數(shù)據(jù)里確實(shí)富含大量可以借鑒的經(jīng)驗(yàn)和可避免的失誤，很可能這個(gè)行業(yè)都在重復(fù)幾個(gè)最關(guān)鍵的錯(cuò)誤。如果只有KO才能看到表型變化的靶點(diǎn)可能需要深度長(zhǎng)期抑制，開(kāi)發(fā)這樣靶點(diǎn)抑制劑與只需要激活10%就起效的部分激動(dòng)劑比對(duì)選擇性要求高很多、成為一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)因素。最后成功的藥物都是正態(tài)分布的尖尾巴，無(wú)法教大家如何從中值開(kāi)始走到這一步。這如同通過(guò)研究世界男籃錦標(biāo)賽隊(duì)員提高世界人口平均身高，這些經(jīng)過(guò)嚴(yán)格篩選的隊(duì)員已經(jīng)丟失了大部分提高平均身高的關(guān)鍵信息。所有成功藥物都是一樣的，但是發(fā)現(xiàn)這些藥物的途徑卻各有各的不同。那些失敗的藥物才能真正告訴你哪個(gè)途徑更可能成功。
雖然進(jìn)入臨床的藥物失敗率很高，但是每個(gè)進(jìn)入臨床的藥物都有幾十上百的高水平科研結(jié)果支持、都有無(wú)數(shù)KOL在各種會(huì)議上的高調(diào)支持。所以基礎(chǔ)研究同樣存在陽(yáng)性結(jié)果優(yōu)先發(fā)表問(wèn)題。2005年Ioannidis發(fā)表一篇文章宣稱(chēng)多數(shù)發(fā)表科研結(jié)果是錯(cuò)誤的，后來(lái)他又陸續(xù)發(fā)表更具體針對(duì)醫(yī)藥研究的類(lèi)似結(jié)果、都指出多數(shù)進(jìn)入文獻(xiàn)的科研結(jié)果不可靠。當(dāng)然所有企業(yè)都會(huì)進(jìn)行內(nèi)部評(píng)估，但過(guò)度失衡的公開(kāi)數(shù)據(jù)會(huì)潛移默化地影響項(xiàng)目決策。
有關(guān)發(fā)表負(fù)面結(jié)果的提議已經(jīng)討論多年，但失敗結(jié)果多數(shù)還是被雪藏了。這嚴(yán)重影響同行對(duì)一個(gè)科學(xué)假說(shuō)的準(zhǔn)確評(píng)價(jià)，如果只看部分天上的云彩可以是任何形狀。從基礎(chǔ)研究開(kāi)始到一個(gè)項(xiàng)目終止的每一步都需要客觀、平衡的評(píng)價(jià)，但幾乎任何一步都被選擇性發(fā)表陽(yáng)性結(jié)果的現(xiàn)實(shí)在一定程度上扭曲。這可能是盡管無(wú)數(shù)人提出各種提高新藥產(chǎn)出效率的策略但新藥失敗率仍然高居不下的主要原因。
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