DNA 損傷反應(yīng)抑制劑（DDRi）所表現(xiàn)出的抗腫瘤活性，部分可歸因于其增強(qiáng)免疫反應(yīng)的能力。然而，DDRi 對淋巴細(xì)胞具有毒性，尤其是當(dāng) DDRi 與其他靶向細(xì)胞周期檢查點(diǎn)激酶的療法聯(lián)合使用時，這種聯(lián)合治療能夠卵巢癌患者對 DDRi 的耐藥性，但會引發(fā)淋巴細(xì)胞毒性，并給患者帶來不良影響。因此，有必要開發(fā)不同的 DDRi 治療方案。
2025 年 8 月 13 日，華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬同濟(jì)醫(yī)院方勇教授、高慶蕾教授團(tuán)隊合作，在 Science 子刊 Science Translational Medicine 上發(fā)表了題為：Sequential treatment with PARPi and WEE1i enhances antitumor immune responses in preclinical models of ovarian cancer 的研究論文。
該研究表明，在卵巢癌的臨床前模型中，先使用多聚ADP核糖聚合酶抑制劑（PARPi），再使用細(xì)胞周期檢查點(diǎn)激酶 WEE1 抑制劑（WEE1i）的序貫治療，相比單藥治療或聯(lián)合治療，能夠更有效地根除癌癥，引發(fā)更強(qiáng)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。
在這項最新研究中，研究團(tuán)隊系統(tǒng)地評估了在卵巢癌中，針對不同治療時間線，DDR 抑制劑（DDRi）對腫瘤免疫微環(huán)境（TIME）所引發(fā)的變化。
多聚ADP核糖聚合酶（PARP）是存在于多數(shù)真核細(xì)胞中的一個多功能蛋白質(zhì)翻譯后修飾酶，它通過識別結(jié)構(gòu)損傷的 DNA 片段而被激活，被認(rèn)為是 DNA 損傷的感受器，在 DNA 損傷修中發(fā)揮重要作用。
通過單細(xì)胞分析，研究團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)，先使用多聚ADP核糖聚合酶抑制劑（PARPi），再使用細(xì)胞周期檢查點(diǎn)激酶 WEE1 抑制劑（WEE1i）的序貫治療，與單藥治療和聯(lián)合治療相比，在體內(nèi)能更有效地根除癌癥，并引發(fā)更強(qiáng)的抗腫瘤免疫反應(yīng)。
無論是序貫治療方案還是同時治療方案，都能在癌細(xì)胞中誘導(dǎo)致死性 DNA 損傷并激活 cGAS-STING 通路，但在序貫治療方案下，T 細(xì)胞的存活率更高。蛋白質(zhì)組學(xué)分析表明，在接受 DDRi 治療后，T 細(xì)胞從 DNA 損傷中恢復(fù)的速度比癌細(xì)胞更快。
在高級別漿液性卵巢癌小鼠模型以及治療耐藥的卵巢癌患者來源的異種移植小鼠模型中，免疫檢查點(diǎn)抑制劑療法和 CAR-T 細(xì)胞療法聯(lián)合序貫治療比單藥治療更有效。
總的來說，這項研究證明，PARPi 和 WEE1i 的序貫治療使 T 細(xì)胞免受嚴(yán)重 DNA 損傷，并激活了癌細(xì)胞中的 cGAS-STING 通路，這表明通過改變治療方案可以優(yōu)化抗腫瘤免疫和控制腫瘤生長。
論文鏈接：
https://www.science.org/doi/10.1126/scitranslmed.adu6989
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