核準日期：2011年08月15日

修改日期：2013年 06月 03日

          2014年01月23日

2016年09月07日

艾拉莫德片說(shuō)明書(shū)

請仔細閱讀說(shuō)明書(shū)并在醫師指導下使用

【藥品名稱(chēng)】

通用名稱(chēng)：艾拉莫德片

商品名稱(chēng)：艾得辛^®

英文名稱(chēng)：Iguratimod  Tablets

漢語(yǔ)拼音：Ailamode  Pian

【成份】

本品活性成份為艾拉莫德。

化學(xué)名稱(chēng)：N-[3-（甲酰胺基）-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲磺酰胺

化學(xué)結構式：

分子式：C₁₇H₁₄N₂O₆S    

分子量：374.37

【性狀】本品為白色或類(lèi)白色片。

【適應癥】活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎。

【規格】25mg。

【用法用量】

口服。一次25mg （1片），飯后服用，一日2次，早、晚各1次。

【不良反應】

1、在國內的II、III期臨床試驗中，共有518例活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者使用了本品。

II期臨床試驗有192例活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者使用了本品。在II期臨床試驗中：

常見(jiàn)藥物不良反應（＞1/100，＜1/10）主要有上腹部不適、氨基轉移酶升高、惡心、納差、皮疹或皮膚瘙癢、頭痛、頭暈、白細胞下降、耳鳴或聽(tīng)力下降、乏力、腹脹、下肢水腫、心悸、血紅蛋白下降、失眠、多汗、嘔吐、胸悶、血小板升高、血小板下降、心電圖異常、畏寒、嗜睡，**不佳、雙手腫脹、月經(jīng)失調、牙齦出血、面部水腫。

III期臨床試驗有326例活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者使用了本品。在III期臨床試驗中：

很常見(jiàn)藥物不良反應（＞1/10）主要有氨基轉移酶升高；

常見(jiàn)藥物不良反應（＞1/100，＜1/10）主要有白細胞減少、胃部不適、納差、皮疹、上腹部不適、惡心、腹脹、胃痛、血小板減少、反酸、腹痛、胃脹、視物模糊、皮膚瘙癢、十二指腸炎、胃炎、大便潛血、脫發(fā)、失眠、心電圖異常、月經(jīng)失調、血紅蛋白下降；

少見(jiàn)藥物不良反應（＞1/1000，＜1/100）主要有腹瀉、消化不良、喛氣、胃潰瘍、反流性食管炎、十二指腸潰瘍、胃竇部出血、嘔吐、發(fā)熱、咳嗽、口干、口腔潰瘍、面部水腫、皮膚水腫、疲乏、胸悶、胸痛、尿蛋白陽(yáng)性、總膽紅素升高、流感樣癥狀、上呼吸道感染、痘疹樣胃炎。

以上多數不良反應均在停藥后自行緩解或消失。

2、據文獻資料報道，在日本臨床試驗中的不良反應如下：

本品單獨用藥時(shí)

在日本單獨使用本品的臨床試驗中，共有798例患者使用了本品。主要的不良反應有丙氨酸氨基轉換酶（ALT）升高148例（18.55%）、谷氨酸氨基轉換酶（AST）升高132例（16.54%）、γ-GTP升高86例（15.72%，547例中）、ALP升高119例（14.91%）、NAG升高72例（9.02%）、尿中β2微球蛋白升高59例（7.39%）、總膽汁酸升高22例（5.71%，385例中）、腹痛44例（5.51%）、皮疹41例（5.14%）等。

與甲氨蝶呤（6~8mg/周）的聯(lián)合用藥時(shí)

在日本與甲氨蝶呤（6~8mg/周）的聯(lián)合用藥的臨床試驗中，共有232例患者使用了本品。主要的不良反應有AST升高27例（11.64%）、ALT升高27例（11.64%）、淋巴細胞減少21例（9.05%）、鼻咽炎19例（8.19%）、血鐵降低19例（8.19%）、γ-GTP升高16例（6.90%）16例（6.90%）、尿中β2微球蛋白升高13例（5.60%）等。

（1）重大不良反應

1）肝功能障礙（0.49%）、黃疸（0.10%）：由于有可能出現伴有AST、ALT升高等的肝功能障礙、黃疸，所以應采取定期檢查等措施進(jìn)行充分觀(guān)察，當發(fā)現異常時(shí)，應采取中止用藥等措施進(jìn)行妥善處理。

2）各類(lèi)血細胞減少癥、白細胞減少（均0.10%）：由于有可能出現各類(lèi)血細胞減少癥、白細胞減少，所以應采取定期檢查等措施進(jìn)行充分觀(guān)察，當發(fā)現異常時(shí)，應采取中止用藥等措施進(jìn)行妥善處理。

3）消化性潰瘍（0.68%）：由于有可能會(huì )出現認為是由環(huán)氧化酶抑制作用所導致的消化性潰瘍，所以當出現便血等消化系統癥狀時(shí)，應中止用藥，并進(jìn)行妥善處理。

4）間質(zhì)性肺炎（0.29%）：由于有可能會(huì )出現間質(zhì)性肺炎，所以當出現發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀時(shí)，應立即實(shí)施胸部X射線(xiàn)檢查等，在中止用藥的同時(shí)，采取給予腎上腺皮質(zhì)激素類(lèi)藥物等措施進(jìn)行妥善處理。

5）感染（0.19%）：由于有可能出現敗血癥、膿胸等感染，所以應進(jìn)行充分觀(guān)察，當發(fā)現異常時(shí)，應中止用藥，并進(jìn)行妥善處理。

（2）其它不良反應

當出現以下不良反應時(shí)，應根據癥狀進(jìn)行妥善處理。

【禁忌】

孕婦或有懷孕可能性的婦女。在動(dòng)物試驗（大鼠）中發(fā)現本品具有致畸性，可導致早期胎兒死亡率升高以及胎兒動(dòng)脈血管收縮。

患有嚴重肝病的患者。由于艾拉莫德有可能引起肝功能障礙的不良反應，所以可能會(huì )導致原有肝病進(jìn)一步惡化。

患有消化性潰瘍的患者，或有消化性潰瘍既往史的患者。由于艾拉莫德有可能引起消化性潰瘍的不良反應，所以可能會(huì )導致原有消化性潰瘍進(jìn)一步惡化。

     對本品所含成份有過(guò)敏既往史的患者。

【注意事項】

1. 慎重用藥（對以下患者應慎重用藥）

哺乳期婦女；患有肝病或有肝病既往史的患者；低體重患者；伴有貧血、白細胞減少癥、血小板減少癥的患者；骨髓功能低下患者；患有腎病的患者。

2、基本注意事項

（1）肝**：由于在臨床試驗中發(fā)現氨基轉氨酶升高的發(fā)生率較高，在服用本品前必須進(jìn)行肝功能檢查。大多數氨基轉移酶升高為輕度［≤ 2倍 正常值上限（Upper Limit of Normal，簡(jiǎn)稱(chēng)ULN）］，且通常在繼續治療過(guò)程中緩解；顯著(zhù)升高（>3倍 ULN）不常發(fā)生，且通過(guò)降低劑量或停藥可緩解。大多數患者氨基轉移酶升高發(fā)生在用藥3個(gè)月內，服藥初始階段應定期檢查血液ALT和AST，檢查間隔視病人情況而定。

有肝臟損害和明確的乙型肝炎或者丙型肝炎血清學(xué)指標陽(yáng)性的患者慎用。用藥前及用藥后每月檢查ALT，檢查時(shí)間間隔視病人具體情況而定。

如果用藥期間出現ALT升高，調整劑量或中斷治療的原則：①如果ALT升高在正常值上限的2～3倍，在密切監測下可繼續給予艾拉莫德，劑量降低至25mg/日。②A(yíng)LT升高2～3倍正常值上限，如果劑量降低后ALT仍維持在2～3倍正常值上限及3倍以上，須停藥，并加強護肝治療且密切觀(guān)察。

（2）活動(dòng)性胃腸道疾病：對于有活動(dòng)性胃腸疾病的患者慎用，需告知患者一旦發(fā)生黑便、貧血、異常胃/腹疼痛等癥狀，及時(shí)通知醫生并盡早去醫院就診，一旦確診為胃潰瘍或十二指腸潰瘍，應立即停藥并進(jìn)行對癥治療。

（3）在服用本品前必須進(jìn)行血液、腎功能等檢查。在用藥過(guò)程中應對臨床癥狀進(jìn)行充分觀(guān)察，當發(fā)現異常時(shí)進(jìn)行妥善處理。需要說(shuō)明的是，當出現紅細胞減少、白細胞減少、血小板減少等血液疾病時(shí)，應根據需要中止或暫停本品的使用，并進(jìn)行妥善處理。

（4）由于有可能會(huì )出現間質(zhì)性肺炎，所以在本品用藥過(guò)程中應注意發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等癥狀，當出現異常時(shí)進(jìn)行妥善處理。

（5）由于在單獨使用本品的臨床試驗中發(fā)現低體重（不足40 kg）患者的不良反應發(fā)生率較高，因此當對低體重患者使用本品時(shí)，應對患者的狀態(tài)進(jìn)行充分觀(guān)察，當發(fā)現異常時(shí)進(jìn)行妥善處理。

（6）由于尚未明確與甲氨蝶呤以外抗風(fēng)濕藥聯(lián)合用藥時(shí)的有效性和安全性，應需要特別留意聯(lián)合用藥臨床觀(guān)察。

（7）由于沒(méi)有在治療期間接種免疫活**的效果和安全性的臨床資料，因此服藥期間不應使用免疫活**。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

無(wú)相關(guān)臨床試驗資料，基于大鼠動(dòng)物生殖**試驗結果提示，妊娠期婦女、哺乳期婦女以及治療期間有生育要求的婦女禁用。

【兒童用藥】

尚未在兒童和青少年對本品的有效性和安全性進(jìn)行足夠的和良好對照的研究，且無(wú)可靠參考文獻。兒童和青少年應避免使用本品。

【老年用藥】

未進(jìn)行系統的老年患者用藥安全性研究，老年人的生理功能普遍降低，在用藥的過(guò)程中應對患者的狀態(tài)進(jìn)行觀(guān)察，如使用需在醫生指導下慎用。

文獻報道，在日本以健康成年男子為對象的臨床藥理試驗中，老年人的血漿中藥物濃度始終略高于非老年人。雖然在本品單獨用藥的臨床試驗中有效性和不良反應發(fā)生率不存在差異，但在與甲氨蝶呤的聯(lián)合用藥試驗中老年人的不良反應發(fā)生率高于非老年人。

【藥物相互作用】

體外試驗表明，艾拉莫德對CYP2D6、CYP1A2、CYP2C9、CYP2C19和CYP3A4基本無(wú)抑制作用，表明本品不會(huì )因抑制上述P450同工酶而對通過(guò)這些酶代謝的藥物產(chǎn)生影響。

聯(lián)合用藥禁忌文獻報道：

本品與華法林聯(lián)合用藥時(shí)華法林的作用被增強，進(jìn)而引發(fā)嚴重出血的病例報告。當患者必須使用華法林進(jìn)行治療時(shí)，應優(yōu)先使用華法林進(jìn)行治療，禁止給予本品。

聯(lián)合用藥注意事項文獻報道：

與非甾體抗炎藥聯(lián)用：當出現消化道潰瘍時(shí)，應停止非甾體抗炎藥和本品的使用。

與西咪替丁聯(lián)用：可能導致本品的血漿中藥物濃度升高，不良反應發(fā)生率升高。當異常出現時(shí)，應降低本品用量、停藥等措施妥善處理。

與**聯(lián)用：可能導致本品的血漿中藥物濃度降低。

【藥物過(guò)量】

    對藥物過(guò)量患者用藥的安全性尚不明確，禁止以超過(guò)1日50mg的用量進(jìn)行給藥。如果劑量過(guò)大或出現**反應時(shí)，推薦給予活性炭或血液透析予以消除。

【臨床試驗】

本品II期、III期多中心臨床試驗（共780例）由上海交通大學(xué)醫學(xué)院附屬仁濟醫院為組長(cháng)單位的協(xié)作組共同完成。

II期臨床試驗：采用多中心、隨機、雙盲、安慰劑對照設計方法，評價(jià)本品的有效性和安全性，在活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者中比較安慰劑組、25mg組、50mg組的量效關(guān)系和安全性的差異。用法用量：25mg組：每日早晨飯后服用25mg（1片），1日1次，共24周；50mg組：每日早、晚飯后各服用25mg（1片），1日2次，共24周。在6周、12周、18周和24周進(jìn)行有效性和安全性評價(jià)。有效性依據美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì )改善標準（ACR20、ACR50、ACR70），共觀(guān)察了活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者288例，可評價(jià)病例280例，分別是安慰劑組95例，25mg組92例，50mg組93例。結果見(jiàn)表1。

表1  安慰劑組、25mg組和50mg組療效-時(shí)間評價(jià)的比較（全分析集）

注：ACR20的反應定義是：患者疼痛及腫脹關(guān)節數（28個(gè)）有20%的改善以及下列5項中至少3項的改善：①．受試者評估的疼痛（Visual Analogue Scale/Score，簡(jiǎn)稱(chēng)VAS）評分；②．受試者評估的疾病總體狀況VAS評分；③．研究者評估的疾病總體狀況VAS評分；④．健康狀況問(wèn)卷（Health Assessment Questionnaire，簡(jiǎn)稱(chēng)HAQ）；⑤．急性期反應物（血沉或C反應蛋白）。ACR50、ACR70采用相同的標準分別定義為50%及70%的改善。每項指標的改善百分數＝[(治療后值－治療前值)/治療前值×100%]。

試驗結果表明，艾拉莫德治療6周開(kāi)始起效，安慰劑組、25mg組和50mg組療效差異有統計學(xué)意義。25mg組療效優(yōu)于安慰劑組，50mg組療效優(yōu)于25mg組。

III期臨床試驗：采用多中心、隨機、雙盲雙模擬、陽(yáng)性對照試驗設計方法，評價(jià)本品的有效性和安全性，比較甲氨蝶呤組、試驗組1、試驗組2的量效關(guān)系和安全性的差異。受試者均為活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者。

用法用量：甲氨蝶呤組：第1-4周，1周1次，1次10mg(4片)；第5-24周，1周1次，1次15mg(6片) ；共24周。試驗組1：第1-4周：每日早晨飯后服用25mg（1片），1日1次；第5-24周：每日早、晚飯后各服用25mg（1片），1日2次；共24周。試驗組2：第1-24周：每日早、晚飯后各服用25mg（1片），1日2次，共24周。在4周、10周、17周和24周進(jìn)行有效性和安全性評價(jià)，有效性評價(jià)依據美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì )改善標準（ACR20、ACR50、ACR70），共觀(guān)察了活動(dòng)性類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節炎患者492例，可評價(jià)病例489例，分別是甲氨蝶呤組：163例、試驗組1：163例、試驗組2：163例。試驗結果見(jiàn)表2。

表2  甲氨蝶呤組、試驗組1、試驗組2 療效-時(shí)間評價(jià)的比較（全分析集）

試驗結果表明：在24周終點(diǎn)時(shí)艾拉莫德片ACR20非劣（非劣效界值為10%）于甲氨蝶呤片。

表3顯示II期、III期臨床試驗各單項指標的變化。

表3 ACR反應標準各項指標的改變*

*末次觀(guān)察值結轉（LOCF）：正值表明改善

1基于28個(gè)關(guān)節數

2直觀(guān)類(lèi)比標尺0=，100=最壞

【藥理毒理】

藥理作用

艾拉莫德可以抑制膠原性關(guān)節炎模型大鼠的足腫脹，緩解大鼠骨和軟骨組織的破壞。艾拉莫德的作用機制尚不完全清楚。文獻報道，在體外艾拉莫德可以抑制核因子-κB（NF-κB）的活性，進(jìn)而抑制炎性細胞因子（白介素-1、白介素-6、白介素-8、腫瘤壞死因子α）的生成。艾拉莫德還可以在體外與小鼠和人的B細胞直接發(fā)生作用，抑制免疫球蛋白的生成。此外有文獻報道，艾拉莫德在體外可抑制純化的環(huán)氧酶-2（COX-2）的活性（IC₅₀=7.7 μg/mL），但對環(huán)氧酶-1（COX-1）的活性無(wú)影響。

毒理研究

遺傳**：艾拉莫德的細菌回復突變試驗、中國倉鼠肺V79細胞、肺成纖維CHL細胞和人淋巴細胞染色體畸變試驗、小鼠微核試驗結果均為陰性。

生殖**：雌性和雄性大鼠在交配前經(jīng)口給予艾拉莫德，在劑量達60mg/kg/天時(shí)（按體表面積折算，約相當于人體推薦劑量的10倍），交配率出現下降。在胚胎發(fā)育階段，雌性妊娠大鼠經(jīng)口給予艾拉莫德60mg/kg/天，胎仔的成活率明顯減少。雌性大鼠在圍產(chǎn)期經(jīng)口給予艾拉莫德，當劑量等于或大于30mg/kg/天時(shí)，仔鼠出現體重增長(cháng)緩慢，生理和神經(jīng)發(fā)育延緩。

致癌性：

小鼠2年致癌性試驗

B6C3F1小鼠采用摻食法連續給予艾拉莫德70、200、700mg/kg 2年，結果顯示：在200mg/kg以上劑量可見(jiàn)動(dòng)物攝食量降低、體重增長(cháng)受抑制以及存活率降低。在70mg/kg以上劑量可見(jiàn)惡性淋巴瘤發(fā)生率隨劑量增加而升高。艾拉莫德給藥組以及對照組動(dòng)物中，給藥79周后死于惡性淋巴瘤的比例均較高。艾拉莫德給藥組出現的惡性淋巴瘤的組織類(lèi)型與對照組一樣，都以濾泡中心細胞性淋巴瘤為主，發(fā)病過(guò)程與B6C3F1小鼠自發(fā)的惡性淋巴瘤相同。艾拉莫德給藥組中觀(guān)察到的惡性淋巴瘤是一種由小鼠白血病病毒所引起的多發(fā)于高齡期B6C3F1小鼠的腫瘤，艾拉莫德可提高其發(fā)生率。

700mg/kg劑量組存活動(dòng)物中有3/16只雄性動(dòng)物出現腎細胞腺瘤。腎細胞腺瘤僅發(fā)生于可見(jiàn)腎臟損傷與再生性以及超常增生性變化發(fā)生率升高或加重的700mg/kg組雄性動(dòng)物中，而700mg/kg組雌性動(dòng)物以及200mg/kg以下組，未觀(guān)察到該變化，因此認為這是由于腎臟長(cháng)時(shí)間反復損傷和再生所引發(fā)的變化。
    大鼠2年致癌性試驗：
    大鼠采用摻食法連續給予艾拉莫德2.5、8、25mg/kg 2年，結果顯示：在8mg/kg以上劑量組可見(jiàn)動(dòng)物出現攝食量極輕度降低和體重增長(cháng)受抑制。在25mg/kg劑量組可見(jiàn)動(dòng)物腎臟出現發(fā)生率較高的慢性間質(zhì)性腎炎、乳頭壞死、腎曲小管擴張、腎曲小管上皮超常增生、礦物質(zhì)沉著(zhù)以及局灶性出血，這些變化被認為是由艾拉莫德的COX-2抑制作用導致PG生成減少所引起的變化。本試驗未出現因給予艾拉莫德所引發(fā)腫瘤的現象。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

24例健康志愿者，每組12例。單次給藥劑量組：分為低25mg、高50mg兩個(gè)劑量組。多次給藥劑量組：按低劑量25mg/次，12h給藥一次，連續給藥6日。進(jìn)食后給藥：選擇單次給藥高劑量組受試者50mg/次口服。

艾拉莫德在體內符合一室模型的藥代動(dòng)力學(xué)特性，在治療劑量范圍內（25mg～50mg），艾拉莫德暴露程度與劑量呈比例，主要藥代動(dòng)力學(xué)參數無(wú)性別差異。艾拉莫德的生物利用度不受食物影響。

口服治療劑量的艾拉莫德后，于3.1～4.6小時(shí)達血藥濃度峰值。每日2次，多次給藥后3日內達到穩態(tài)濃度。平均穩態(tài)濃度為Cav為0.76±0.19(μg/ml) ，平均表觀(guān)分布容積0.20 L·kg^-1，平均血漿清除率0.0133 L·h^-1·kg^-1  。艾拉莫德消除半衰期為10.5小時(shí)，觀(guān)察到血漿中有一定的藥物蓄積。尿藥排泄試驗表明，口服50mg，空腹組和飲食組分別僅有0.0685±0.056％，0.0608±0.033％以原型藥從腎臟排除。

日本進(jìn)行了老年人用藥的藥代動(dòng)力學(xué)試驗，單次給藥及重復給藥的藥代動(dòng)力學(xué)檢測結果表明，老年人的Cmax和AUC均略高于非老年人。

未在兒童及肝、腎功能不全的患者中進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)試驗。

【貯藏】遮光，密封保存。

【包裝】藥用復合膜包裝。7片/盒；14片/盒；21片/盒；28片/盒；56片/盒。

【有效期】 24個(gè)月

【執行標準】YBH02802011

【批準文號】國藥準字H20110084

【生產(chǎn)企業(yè)】

企業(yè)名稱(chēng)：

先聲藥業(yè)有限公司

生產(chǎn)地址：海南省海口市秀英區藥谷三路2號

郵政編碼：570311

電話(huà)號碼：0898-65316999 

客戶(hù)服務(wù)熱線(xiàn)：800-8289800 （只可用固定電話(huà)撥打，免費。）

             400-8877552 （手機、固定電話(huà)均可撥打，按市話(huà)收費。）

傳真號碼：0898-66814239

網(wǎng)    址：www.simcere.com