核準日期：2010年07月15日

鹽酸帕洛諾司瓊注射液說(shuō)明書(shū)

請仔細閱讀說(shuō)明書(shū)并在醫師指導下使用！

【藥品名稱(chēng)】

通用名稱(chēng)：鹽酸帕洛諾司瓊注射液

商品名稱(chēng)：諾威^®

英文名稱(chēng)：Palonosetron Hydrochloride Injection

漢語(yǔ)拼音：Yansuan Paluonuosiqiong Zhusheye

【成份】

本品主要成份為鹽酸帕洛諾司瓊。

化學(xué)名稱(chēng)：（3aS）-2-[(3S)-1-氮雜雙環(huán)[2.2.2]辛烷基]-2,3,3a,4,5,6-六氫-1-氧代-1H-苯胼[de]異喹啉鹽酸鹽。

化學(xué)結構式：

分子式：C₁₉H₂₄N₂O·HCl

分子量：332.87

輔料為枸櫞酸、枸櫞酸鈉、甘露醇、依地酸鈣鈉。

【性狀】 本品為無(wú)色的澄明液體。

【適應癥】

    1、預防重度致吐化療引起的急性惡心、嘔吐；

2、預防中度致吐化療引起的惡心、嘔吐；

【規格】5ml ：0.25mg（以C₁₉H₂₄N₂O計）。

【用法用量】

推薦劑量為，化療前約30分鐘，單劑量靜脈注射帕洛諾司瓊0.25mg，注射時(shí)間為30秒以上。

【不良反應】

據國外臨床研究報道：有1374名成人患者參加了帕洛諾司瓊預防由中度或高度致吐化療引起的惡心、嘔吐的臨床研究。結果表明，帕洛諾司瓊引起不良反應的發(fā)生率及嚴重程度與昂丹司瓊或多拉司瓊相似。發(fā)生率表≥2%的臨床不良反應列表如下：

表1 預防化療誘發(fā)惡心和嘔吐研究中各治療組發(fā)生率≥2%的不良反應

在其他研究中，單劑量用帕洛諾司瓊0.75mg（推薦劑量的三倍），兩名患者產(chǎn)生嚴重的便秘。一例為在抑制術(shù)后惡心、嘔吐研究中，患者口服10µg/kg帕洛諾司瓊；另一例為一名健康志愿者在藥動(dòng)學(xué)研究中，靜脈注射0.75mg帕洛諾司瓊。

臨床研究過(guò)程中，化療的成年患者給予帕洛諾司瓊時(shí)出現一些發(fā)生率較低的不良反應，被認為是與治療相關(guān)性的或因果關(guān)系不明的，這些不良反應包括：

心血管系統：

發(fā)生率1％：間歇性的心動(dòng)過(guò)速、心動(dòng)過(guò)緩、低血壓；發(fā)生率<1%：高血壓、心肌缺血、期外收縮、竇性心動(dòng)過(guò)速、竇性心律失常、室上性期外收縮、QT間期延長(cháng)。多數病例與帕洛諾司瓊的關(guān)系不明確。

皮膚：

發(fā)生率<1%：過(guò)敏性皮炎、出疹。

聽(tīng)力和視力：

發(fā)生率<1%：運動(dòng)病、耳鳴、眼刺激和弱視。

胃腸系統：

發(fā)生率1％：腹瀉；發(fā)生率<1%：消化不良、腹痛、口干、呃逆和（胃腸）脹氣。

全身：

發(fā)生率1％：體弱；發(fā)生率<1%：疲勞、發(fā)熱、潮熱和流感樣癥狀。

肝臟：

發(fā)生率<1%：一過(guò)性、無(wú)癥狀的AST和/或ALT、膽紅素升高。主要發(fā)生于高催吐化療的患者。

代謝：

發(fā)生率1％：高鉀血癥；發(fā)生率<1%：電解質(zhì)紊亂、高血糖、代謝性酸中毒、尿糖、食欲減退和厭食。

骨骼肌肉系統：

發(fā)生率<1%：關(guān)節痛。

神經(jīng)系統：

發(fā)生率1％：頭暈；發(fā)生率<1%：困倦，失眠，情緒亢進(jìn)，感覺(jué)異常。

**系統：

發(fā)生率1％：焦慮；發(fā)生率<1%：欣快感。

泌尿系統：

發(fā)生率<1%：尿潴留。

血管系統：

發(fā)生率<1%：靜脈變色、靜脈擴張。

【禁忌】

禁用于已知對該藥物或藥物中任何組份過(guò)敏的患者。

【注意事項】

過(guò)敏反應可能發(fā)生于對其它選擇性5-HT₃受體拮抗劑過(guò)敏者。

在國外臨床試驗所研究的劑量水平下，帕洛諾司瓊未觀(guān)察到引起有臨床意義的QTc間期延長(cháng)。在221例健康成年男性和女性志愿者中進(jìn)行的一項雙盲、隨機、平行、安慰劑對照和陽(yáng)性對照（莫西沙星）的完整的QT/QTc研究中，評估了帕洛諾司瓊對QTc間期的影響。結果顯示在0.25mg、0.75mg、2.25mg劑量下均未觀(guān)察到對QTc間期以及其他ECG的影響，也未觀(guān)察到對心率、房室傳導和心臟復極化有臨床意義的改變。但是基于其它5-HT₃受體拮抗劑使用信息，對于伴隨使用延長(cháng)QT間期藥物，以及有或可能發(fā)展為QT間期延長(cháng)的病人，應謹慎使用帕洛諾司瓊。這些患者包括：低鉀血癥或低鎂血癥者、服用利尿藥而導致電解質(zhì)異常者、先天性QT綜合癥患者、服用抗心律失常或其它藥物可導致QT間期延長(cháng)的患者，和給予累計高劑量蒽環(huán)類(lèi)藥物治療者。

鹽酸帕洛諾司瓊注射液不能跟其他藥物混合，故使用帕洛諾司瓊注射液前、后均需應用生理鹽水沖洗輸注管路。

【孕婦及哺乳期婦女用藥】

尚未在妊娠期婦女中進(jìn)行充分的隨機對照臨床試驗，也沒(méi)有妊娠期或分娩期婦女使用過(guò)帕洛諾司瓊，因此對其對母親及胎兒的影響并不清楚，故懷孕期間應慎用本品。

帕洛諾司瓊是否通過(guò)乳汁分泌尚不明確。鑒于多數藥物經(jīng)人體乳汁排泄，對乳兒有潛在的嚴重不良反應，且在大鼠致癌作用研究發(fā)現有潛在致癌作用。因此，應充分考慮使用藥物的必要性之后，來(lái)決定是否停止哺乳或停止用藥。

【兒童用藥】

18歲以下的患者使用本品的安全性和有效性尚未經(jīng)研究確定。

【老年用藥】

據文獻報道：帕洛諾司瓊在1374名成年癌癥患者的臨床研究中，其中316（23％）例≥65歲，71（5％）例≥75歲。除某些老年個(gè)體較為敏感外，帕洛諾司瓊用于老年患者與年輕患者在安全性和有效性方面無(wú)差別。因此，老年患者用帕洛諾司瓊無(wú)需調整劑量和特殊監護。

【藥物相互作用】

帕洛諾司瓊的體內消除途徑包括經(jīng)腎分泌及多種CYP酶參與的。體外進(jìn)一步研究表明，帕洛諾司瓊既不是對CYP1A2、CYP2A6,、CYP2B6、CYP2C9、CYP2D6、CYP2E1和CYP3A4/5(CYP2C19未研究)的抑制劑，也不誘導CYP1A2、CYP2D6或CYP3A4/5的活性。因此，與帕洛諾司瓊發(fā)生明顯的臨床藥物相互作用可能性很低。

健康志愿者同時(shí)靜脈注射0.25mg帕洛諾司瓊和20mg地塞米松后，沒(méi)有出現兩種藥物間藥代動(dòng)力學(xué)上的相互作用。另一項在健康志愿者上進(jìn)行的藥物相互作用的臨床試驗表明，日靜脈注射0.25mg帕洛諾司瓊，同時(shí)連續三天口服（125mg/80mg/80mg）阿瑞匹坦，對帕洛諾司瓊藥代動(dòng)力學(xué)沒(méi)有顯著(zhù)改變（AUC：沒(méi)有改變，Cmax：升高15%）。

健康志愿者單劑量靜脈給予0.75mg的帕洛諾司瓊，穩定期口服胃復安（每天四次，每次10mg）的研究中未發(fā)現明顯的藥物代謝動(dòng)力學(xué)影響。

臨床研究表明，帕洛諾司瓊能安全地與皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)、鎮痛藥、止吐藥、解痙藥和抗膽堿能藥物一起使用。

鼠腫瘤模型研究表明，帕洛諾司瓊不會(huì )抑制所研究的五種化療藥物（順鉑、環(huán)磷酰胺、阿糖胞苷、阿霉素和絲裂霉素C）的抗癌活性。

【藥物過(guò)量】

尚無(wú)已知的帕洛諾司瓊的解毒劑。因此藥物過(guò)量時(shí)應該用支持療法。在帕洛諾司瓊劑量探索研究中，50名成年腫瘤患者給予帕洛諾司瓊90µg/kg（相當于6mg固定劑量），接近推薦劑量0.25mg的25倍。該劑量組產(chǎn)生的不良反應事件與其他劑量組相似，未見(jiàn)劑量依賴(lài)性。盡管未進(jìn)行過(guò)透析治療的研究，但是由于帕洛諾司瓊具有較大的分布容積，故透析不可能作為有效的治療藥物過(guò)量手段。大鼠和小鼠單劑量靜脈給予帕洛諾司瓊的致死量為30mg/kg(按體表面積換算，大鼠和小鼠的劑量分別相當于為人體推薦劑量的947倍和474倍)，主要中毒癥狀為驚厥、喘息、膚色蒼白、發(fā)紺，虛脫。

【臨床試驗】

以下數據主要來(lái)自于國外研究文獻

在三項III期臨床研究和一項II期臨床研究中，分別評價(jià)了帕洛諾司瓊單劑量注射劑預防中度和高度致吐化療導致的急性和延遲性惡心嘔吐的治療效果；在這些雙盲臨床研究中，評價(jià)化療后至少120hr的完全緩解率（無(wú)嘔吐發(fā)作和不需藥物治療）和其它療效參數；以及進(jìn)行重復化療中帕洛諾司瓊的安全性和有效性評價(jià)。

中度致吐化療

兩項III期雙盲臨床試驗，臨床研究病例數1132，在中度致吐化療之前30分鐘，給予單劑量靜脈注射帕洛諾司瓊和單劑量靜脈注射昂丹司瓊（研究1）及多拉司瓊（研究2）。其所用化療藥物包括卡鉑、順鉑≤50mg/m²，環(huán)磷酰胺<1500mg/m²，阿霉素>25 mg/m² ，表阿霉素、伊立替康、甲氨喋呤＞250 mg/m²。研究1中不給予預防性的皮質(zhì)類(lèi)固醇。研究2中僅4－6％的病人給予皮質(zhì)類(lèi)固醇。該研究中77%的患者為女性，65％為白人，54％為初次化療者。其平均年齡為55歲。

高度致吐性化療

II期雙盲臨床研究中，161例初次化療患者接受高度致吐化療（順鉑≥70mg/m²或者環(huán)磷酰胺>1100mg/m²），對其單劑量靜脈注射帕洛諾司瓊0.3-90µg/kg（與<0.1mg-6mg的固定劑量相當）的療效進(jìn)行了評價(jià)。未預防性給予皮質(zhì)類(lèi)固醇藥物。試驗的數據分析顯示，0.25mg帕洛諾司瓊為抑制重度致吐化療引起的急性惡心嘔吐的有效劑量。

在包括667名患者的III期雙盲臨床試驗中，比較了重度致吐化療（順鉑≥60mg/m²，或者環(huán)磷酰胺>1500mg/m²、達卡巴嗪）前30分鐘單次靜脈給予帕洛諾司瓊和昂丹司瓊（研究3）的療效，67%的患者化療前聯(lián)合應用皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)藥物，51％的病人為女性，60％為白人，初次化療者占59％，平均年齡為52歲。

臨床結果

III期臨床中，帕洛諾司瓊預防急性期（0-24hr）嘔吐的評價(jià)結果見(jiàn)表2，預防延遲期（24-120hr）嘔吐的評價(jià)結果見(jiàn)表3，總體（0-120hr）預防嘔吐評價(jià)結果列于表4。

表2 預防急性期（0～24hr）的惡心、嘔吐的完全緩解率

a  治療病例數

b  雙側Fisher’s精確檢驗。顯著(zhù)性水平α＝0.025

c  對這些研究進(jìn)行非劣效假設檢驗。低限高于-15%滿(mǎn)足帕洛諾司瓊和對照藥物間的非劣效假設。

研究表明，帕洛諾司瓊可有效預防初次和重復用中度或重度致吐化療的患者的急性惡心、嘔吐。研究3中，伴用預防性皮質(zhì)類(lèi)固醇類(lèi)藥物可增強療效。無(wú)充分數據表明帕洛諾司瓊預防急性期的惡心嘔吐比其它5-HT₃受體拮抗劑有臨床優(yōu)越性。

表3 預防延遲期（24-120hr）的惡心嘔吐的完全緩解率

a  治療病例數

b  雙側Fisher’s精確檢驗。顯著(zhù)性水平α＝0.025

c  對這些研究進(jìn)行非劣效假設檢驗。低限高于-15%滿(mǎn)足帕洛諾司瓊和對照藥物間的非劣效假設。

研究表明，帕洛諾司瓊可有效預防初次和重復中度致吐化療有關(guān)的延遲性惡心、嘔吐。

表4：預防0－120hr的惡心嘔吐完全控制率

a  治療病例數

b  雙側Fisher’s精確檢驗。顯著(zhù)性水平α＝0.025

c  對這些研究進(jìn)行非劣效假設檢驗。低限高于-15%滿(mǎn)足帕洛諾司瓊和對照藥物間的非劣效假設。

研究表明，帕洛諾司瓊可有效預防初次和重復中度致吐化療后120hr（5天）的惡心、嘔吐。  

【藥理毒理】

藥理作用

帕洛諾司瓊為親合力較強的5-HT₃受體選擇性拮抗劑，對其他受體無(wú)親和力或親和力較低。5-HT₃受體位于延髓區的催吐化療感受區中央和周?chē)拿宰呱窠?jīng)末梢。化療藥物通過(guò)刺激小腸嗜鉻細胞釋放5-HT，5-HT再激活迷走傳入神經(jīng)的5-HT₃受體，產(chǎn)生嘔吐反射。

毒理作用

致癌性

CD-1小鼠連續104周致癌性研究中，動(dòng)物經(jīng)口給予10、30和60mg/kg/d的帕洛諾司瓊治療，結果顯示，帕洛諾司瓊無(wú)致癌性。試驗劑量產(chǎn)生的帕洛諾司瓊的系統暴露量（血漿AUC）為人推薦靜脈注射劑量0.25mg帕洛諾司瓊后暴露量（AUC=29.8ng.h/ml）的150-289倍。在SD大鼠104周致癌性研究中，雄性大鼠和雌性大鼠分別經(jīng)口給予15、30、60mg/kg/d和15、45、90mg/kg/d的帕洛諾司瓊，給藥劑量產(chǎn)生的帕洛諾司瓊系統暴露量（血漿AUC）為人類(lèi)推薦給藥劑量暴露量的137-308倍，使用帕洛諾司瓊導致雄性大鼠中良性腎上腺嗜鉻細胞瘤和良惡性混合的嗜鉻細胞瘤發(fā)病率上升，胰腺胰島細胞腺瘤、混合型腺瘤和肉瘤以及垂體瘤的發(fā)病率上升，而在雌性大鼠中，則會(huì )導致肝細胞腺瘤和肉瘤的發(fā)生，甲狀腺C-細胞腺瘤、混合型腺瘤以及肉瘤的發(fā)病率上升。

致突變性

細菌Ames試驗、中國倉鼠卵巢細胞致突變試驗、體外肝細胞無(wú)序DNA合成（UDS）試驗或小鼠的微核試驗表明，帕洛諾司瓊無(wú)致突變**。但是，帕洛諾司瓊對中國倉鼠卵巢細胞染色體有畸變作用。

生殖**

大鼠口服給藥劑量為60mg/kg（按體表面積計算，約為人推薦靜脈注射劑量的1894倍）時(shí)，對雌雄大鼠的生育力和生殖力均無(wú)影響。

【藥代動(dòng)力學(xué)】

以下來(lái)自國外臨床研究文獻

健康志愿者和癌癥患者分別靜脈給予帕洛諾司瓊后，隨著(zhù)藥物在體內緩慢消除，血藥濃度開(kāi)始下降。無(wú)論是健康志愿者還是癌癥患者，平均血藥濃度（C_max）和藥時(shí)曲線(xiàn)下面積（AUC_0→∞），在0.3－90µg/kg的劑量范圍內均呈劑量相關(guān)性。六名癌癥患者單劑量靜脈給予帕洛諾司瓊3µg/kg（或0.21mg/70kg），其血漿濃度為5.6±5.5ng/ml，平均AUC為35.8±20.9ng.hr/ml。

11例癌癥患者，靜脈給予帕洛諾司瓊0.25mg。隔天一次，連續3次，1d～5d血藥濃度平均增加42±34%。12例健康志愿者，靜脈給予帕洛諾司瓊0.25mg，每天一次，連續3天，1d～3d血藥濃度平均增加110±45%。

分布

帕洛諾司瓊的分布容積約為8.3±2.5L/kg，血漿蛋白結合率約62％。

代謝

帕洛諾司瓊通過(guò)多種途徑代謝，約50％的主藥代謝為N-去氧帕洛諾司瓊和6-S-羥基帕洛諾司瓊。這兩種代謝產(chǎn)物各自拮抗5-HT₃受體的活性不到帕洛諾司瓊的1％。體外代謝研究表明：以CYP2D6為主要代謝酶，其次CYP3A和CYP1A2也參與帕洛諾司瓊的代謝，但是，CYP2D6的快代謝者和慢代謝者的臨床藥代動(dòng)力學(xué)參數無(wú)明顯差異。

排泄

單劑量靜脈給予10µg/kg¹⁴C標記的帕洛諾司瓊，144hr后，出現在尿液中的**標記物約占給藥劑量的80％，其中帕洛諾司瓊約為給藥劑量的40％。健康志愿者全身清除率為160±35ml/h/kg，腎清除率為66.5±18.2ml/h/kg，平均終末消除半衰期為40小時(shí)。

老年患者

群體藥動(dòng)代力學(xué)分析及臨床安全性和有效性資料顯示，≥65歲的老年患者與年輕患者（18-64歲）的之間無(wú)差異。因此，老年患者無(wú)需調整劑量。

不同種族

對24名日本健康志愿者進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)研究，靜脈給予3-90µg/kg劑量范圍的帕洛諾司瓊，其全身清除率比白種人高25％，但不需調整劑量。黑種人帕洛諾司瓊藥代動(dòng)力學(xué)研究尚不充分。

腎損傷患者

輕至中度的腎損傷不會(huì )顯著(zhù)影響帕洛諾司瓊的藥代動(dòng)力學(xué)參數，重度腎損傷患者較健康志愿者的系統暴露量增高約28％。因此，不同程度的腎損傷患者均無(wú)需調整劑量。

肝損傷患者

與健康志愿者相比，肝臟損害對帕洛諾司瓊全身清除率無(wú)顯著(zhù)影響，因此，不同程度的肝損傷患者均無(wú)需調整劑量。

【貯藏】遮光，密閉保存。

【包裝】安瓿裝， 1支/盒；2支/盒；5支/盒。

【有效期】24個(gè)月

【執行標準】YBH03482010

【批準文號】國藥準字H20100096

【生產(chǎn)企業(yè)】

企業(yè)名稱(chēng)：南京先聲東元制藥有限公司

生產(chǎn)地址：南京浦口經(jīng)濟開(kāi)發(fā)區興隆路8號

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