描述：Sunitinib Malate (SU 11248 Malate) 是一種有效的酪氨酸激酶抑制劑， 抑制 VEGFR2 和 PDGFRβ 的 IC50 分別為 80 nM 和 2 nM
相關(guān)類別：
信號(hào)通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> PDGFR
信號(hào)通路 >> 蛋白酪氨酸激酶 >> VEGFR
研究領(lǐng)域 >> 癌癥
靶點(diǎn)：
VEGFR2:80 nM (IC50)
PDGFRβ:2 nM (IC50)
體外研究：舒尼替尼蘋(píng)果酸鹽也是KIT和FLT-3的良好抑制劑[1]。在生物化學(xué)測(cè)定中，舒尼替尼（SU11248）對(duì)Flk-1和PDGFRβ表現(xiàn)出競(jìng)爭(zhēng)性抑制（關(guān)于ATP），Ki值分別為9nM和8nM。舒尼替尼也是一種競(jìng)爭(zhēng)性的，雖然效力較弱的FGFR1酪氨酸激酶活性抑制劑，Ki值為0.83μM。除了這三種結(jié)構(gòu)相關(guān)的裂解激酶結(jié)構(gòu)域RTK之外，還對(duì)一組額外的酪氨酸和絲氨酸/蘇氨酸激酶評(píng)估了舒尼替尼的活性。在這些生物化學(xué)分析中，舒尼替尼的IC50值通常比Flk-1和PDGFR的IC50值高至少10倍（例如，對(duì)于EGFR和Cdk2，IC50值>>10μM;對(duì)于Met為4μM;對(duì)于IGFR-為2.4μM 1; Abl為0.8μM; Src為0.6μM[2]。在RS4; 11細(xì)胞（FLT3-WT）中，用舒尼替尼（SU11248）處理以劑量依賴性方式抑制FLT3-WT磷酸化，IC50為約250nM。在MV4; 11個(gè)表達(dá)FLT3-ITD的細(xì)胞中，舒尼替尼以劑量依賴性方式抑制FLT3-ITD磷酸化，治療2小時(shí)后IC50為50 nM
體內(nèi)研究：舒尼替尼蘋(píng)果酸鹽具有非常好的口服生物利用度，在許多臨床前腫瘤模型中非常有效，并且在有效劑量下具有良好的耐受性[1]。舒尼替尼（80mg / kg /天）抑制無(wú)胸腺小鼠中已建立的SF763T和Colo205腫瘤異種移植物的生長(zhǎng)。舒尼替尼（SU11248）治療有效抑制已建立的腫瘤異種移植物的生長(zhǎng)[2]。舒尼替尼蘋(píng)果酸鹽是VEGFR，PDGFR，F(xiàn)GFR的抑制劑，并且用于治療晚期腎細(xì)胞癌和胃腸道間質(zhì)瘤。舒尼替尼蘋(píng)果酸鹽治療的大鼠顯示出比未治療大鼠低得多的腫瘤生長(zhǎng)水平，并且它們的腫瘤具有更小的壞死區(qū)域和更低的血管密度
激酶實(shí)驗(yàn)：進(jìn)行生化測(cè)定以確定舒尼替尼對(duì)不同蛋白激酶的活性。使用含有RTK的完整細(xì)胞質(zhì)結(jié)構(gòu)域的谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶 - 融合蛋白測(cè)定SU11248對(duì)Flk-1，PDGFRβ和FGFR1的Ki值。直接測(cè)定SU11248抑制配體依賴性RTK磷酸化或細(xì)胞增殖和促有絲分裂反應(yīng)的能力的細(xì)胞試驗(yàn)使用40 ng / mL VEGF165（Flk-1 / KDR），0.5μg/ mL堿性FGF刺激的血清饑餓細(xì)胞進(jìn)行（FGFR），或50 ng / mL PDGF-AA（PDGFRα）或PDGF-BB（PDGFRβ）
細(xì)胞實(shí)驗(yàn)：RS4; 11和MV4;在添加SU11248（1nM，5nM，10nM，25nM，75nM，100nM，250nM，500nM）和FL之前，將11個(gè)細(xì)胞系在含有0.1％FBS的培養(yǎng)基中饑餓過(guò)夜。 （50ng / mL;僅FLT3-WT細(xì)胞）。如制造商所述，對(duì)于每種條件，使用Alamar Blue測(cè)定法在培養(yǎng)48小時(shí)后測(cè)量增殖，每種條件一式三份。臺(tái)盼藍(lán)細(xì)胞活力測(cè)定平行進(jìn)行并產(chǎn)生類似的結(jié)果
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)：小鼠[2]使用雌性nu / nu小鼠（8-12周齡，25g）。簡(jiǎn)言之，在第0天將3-5×106個(gè)腫瘤細(xì)胞皮下植入小鼠的后腹側(cè)區(qū)域?？诜┯肧U11248作為羧甲基纖維素懸浮液或作為檸檬酸鹽緩沖液（pH 3.5）溶液對(duì)荷瘤小鼠進(jìn)行日常治療一旦腫瘤達(dá)到指定的平均大小就開(kāi)始?；诿恐軆纱蔚哪[瘤體積測(cè)量來(lái)評(píng)估腫瘤生長(zhǎng)。通常，當(dāng)載體處理的動(dòng)物中的腫瘤達(dá)到1000mm 3的平均大小或當(dāng)判斷腫瘤對(duì)動(dòng)物的健康有不利影響時(shí)，終止研究。大鼠[4]使用40只雌性Sprague-Dawley大鼠（200-230g）。每組由5-10只隨意喂養(yǎng)的動(dòng)物組成。用氣體使其失去知覺(jué)（2％）下，將1×104Walker 256細(xì)胞注入左腹部乳腺脂肪墊中。每天稱重大鼠并通過(guò)管飼法給予蘋(píng)果酸舒尼替尼（30mg / kg）和/或芬戈莫德（5mg / kg）橄欖油。用卡尺測(cè)量腫瘤。在腫瘤潰瘍之前，通過(guò)心內(nèi)注射藥物（50mg / mL）并殺死動(dòng)物。解剖大鼠以檢測(cè)肺，肝，腎或腸轉(zhuǎn)移
密度實(shí)驗(yàn)：1.3600 g/mL at 25 °C(lit.)
沸點(diǎn)：156 °C(lit.)
熔點(diǎn)：189-191°C
分子式：C26H33FN4O7
分子量：532.561
閃點(diǎn)：163 °F
精確質(zhì)量：532.233337
PSA：172.06000
LogP：2.77040
折射率：n20/D 1.455(lit.)
儲(chǔ)存條件：+4°C
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