諾貝爾獎(jiǎng)得主O. H. Warburg早在1924年就提出了腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)與線粒體受損有關(guān)，但這一觀點(diǎn)直到最近十來年才引起重視。如今，這一觀點(diǎn)已經(jīng)獲得了醫(yī)藥界的廣泛認(rèn)可，藥物研究人員已經(jīng)把靶向線粒體來開發(fā)抗癌藥物作為一個(gè)重要方向。
在以往的研究中，藥物開發(fā)人員發(fā)現(xiàn)，羅丹明123在腫瘤細(xì)胞線粒體內(nèi)可以高度累積，這說明羅丹明可以靶向腫瘤細(xì)胞線粒體；而三帖酸類化合物對(duì)腫瘤細(xì)胞均具有一定抑制活性，而且三帖酸衍生物，尤其是引入胺基的改構(gòu)衍生物一般對(duì)腫瘤細(xì)胞均有較為明顯的抑制活性，這說明三帖酸具有很大的抗腫瘤藥物開發(fā)潛力?；谝陨峡紤]，研究人員試圖通過連接三帖酸及羅丹明123，來獲得既具像羅丹明123的線粒體靶向選擇性，又具有三帖酸衍生物抑制活性的線粒體靶向抗癌藥物分子。
圖一 代表性三帖酸
因此，研究人員采用圖一所示的熊果酸（1），齊墩果酸（2），甘草次酸（3），普拉塔尼奇酸（4），樺木酸（5），山楂酸（6）為原料，通過形成酰氯后與哌嗪反應(yīng)得到化合物13-18；然后與羅丹明縮合得到了具有強(qiáng)熒光性質(zhì)的化合物19-24。
圖二 三帖酸羅丹明復(fù)合物的合成
圖三所示是山楂酸羅丹明復(fù)合物24與羅丹明吸收光譜對(duì)比，從圖中可以發(fā)現(xiàn)，化合物24與羅丹明的吸收峰形非常相似，但在可見光區(qū)，化合物24中的羅丹明發(fā)色團(tuán)發(fā)生了15nm的位移。化合物24的吸收波長(zhǎng)在578nm處。
圖三 山楂酸羅丹明復(fù)合物24與羅丹明吸收光譜對(duì)比
接下來，研究人員采用SRB法檢測(cè)了這些化合物對(duì)多種腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞**。結(jié)果如圖四所示，三帖酸（1-6）及羅丹明本身的腫瘤細(xì)胞抑制活性非常微弱（IC50＞30μM）；三帖酸哌嗪衍生物（13-18）對(duì)腫瘤細(xì)胞的抑制活性并不佳，但對(duì)正常胚胎成纖維細(xì)胞系NIH 3T3的**卻非常大，更加不可取；而三帖酸羅丹明復(fù)合物與三帖酸哌嗪衍生物正好相反，他們對(duì)多種腫瘤細(xì)胞都表現(xiàn)出了強(qiáng)效抑制作用；尤其是山楂酸羅丹明復(fù)合物24，其對(duì)多大部分腫瘤細(xì)胞的抑制活性在山楂酸本身的1000倍以上，而對(duì)正常細(xì)胞系NIH 3T3的**則相對(duì)較低。
圖四 細(xì)胞**檢測(cè)
特別值得一提的是，山楂酸羅丹明復(fù)合物24是目前所見（所報(bào)道的）腫瘤細(xì)胞抑制活性最強(qiáng)的三萜類衍生物。具有極大的線粒體靶向抗癌藥物開發(fā)潛力，因此，研究人員對(duì)其進(jìn)行了進(jìn)一步的研究。
首先，研究人員對(duì)化合物24進(jìn)行了二重染色法實(shí)驗(yàn)。研究人員讓卵巢癌細(xì)胞A2780與化合物24（濃度0.1μM）孵化24小時(shí)，然后二重染色法使用羅丹明123及Hoechst 33342，并使用熒光顯微鏡觀察得到了圖五所示結(jié)果。
圖五 熒光雙染實(shí)驗(yàn)
如圖五所示，化合物24的作用位置與羅丹明123高度重合。
此外，研究人員使用流式細(xì)胞儀，采用膜聯(lián)蛋白V/碘化丙啶染色對(duì)化合物24對(duì)A2780的細(xì)胞凋亡情況進(jìn)行了探究。
新的研究開發(fā)了一類新型三帖酸羅丹明復(fù)合物抗癌藥物分子，尤其是山楂酸羅丹明復(fù)合物24，是目前國(guó)內(nèi)外所有研究中所發(fā)現(xiàn)的腫瘤細(xì)胞抑制活性的三帖酸衍生物，具有很大的線粒體靶向抗癌藥物開發(fā)前景。
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