內(nèi)臟利什曼病，通常被稱作黑熱病，是由瘧原蟲引起的利什曼病中的主要一類。這種疾病在亞洲、東非、南美以及地中海地區(qū)廣泛分布，是僅此與瘧疾的全球第二大寄生蟲病。為應(yīng)對該疾病，研究人員一直在對非昔硝唑(Fexinidazole，見圖一中1)進行藥效評估，該藥物被認為是一種安全、有效的內(nèi)臟利什曼病口服藥物，但目前尚處于臨床實驗階段。為了更好的治療利什曼病，研究人員曾篩選了70余種其他的硝基咪唑衍生物，最終發(fā)現(xiàn)DNDI-VL-2098（圖一中2）具有良好的抗內(nèi)臟利什曼病效果。
圖一 非昔硝唑(Fexinidazole，1)及DNDI-VL-2098結(jié)構(gòu)式
因此，為了滿足DNDI-VL-2098的不斷增多的臨床前、臨床研究及市場需求，研究人員曾對該藥物分子進行過多次工藝開發(fā)和改進。
圖二 消旋DNDI-VL-2098的合成工藝
新西蘭奧克蘭大學(xué)的研究人員曾開發(fā)了圖二所示的消旋DNDI-VL-2098合成方法。他們利用2-溴-4-硝基咪唑為原料，通過與氯代-2-甲基丁烯在堿性條件下發(fā)生取代反應(yīng)得到化合物5，化合物5中的烯鍵在m-CPBA條件下形成環(huán)醚化合物6，最后與化合物7在NaH作用下形成目標產(chǎn)物消旋DNDI-VL-2098。但研究人員指出，該方法的不足就在于得到的是消旋產(chǎn)物，要得到光學(xué)純的DNDI-VL-2098，需要大量的手性拆分工作，不適用于大規(guī)模生產(chǎn)。
圖三 DNDI-VL-2098不對稱合成工藝開發(fā)
為了大規(guī)模獲得DNDI-VL-2098，研究人員開發(fā)了圖三所示的DNDI-VL-2098不對稱合成工藝。如圖三所示，他們采用2-氯-4-硝基咪唑與手性化合物14反應(yīng)得到具有手性的中間體15，中間體15在堿性條件下水解后得到化合物16，然后與甲磺酰氯反應(yīng)得到化合物17；化合物17在DBU作用下形成環(huán)醚化合物18，最后與化合物7反應(yīng)成功合成了光學(xué)純度的化合物DNDI-VL-2098。該工藝通過使用手性原料14，成功得到了單一手性的目標化合物DNDI-VL-2098，但研究人員依然指出，該工藝路線的初始手性原料14不易獲得，且存在反應(yīng)后處理繁瑣、不經(jīng)濟等多種不足，有必要進行進一步改進。
圖四 DNDI-VL-2098不對稱合成工藝改進
最近，印度Advinus公司報道了一條改進后的DNDI-VL-2098不對稱合成工藝。如圖四所示，Advinus公司的研究人員采用烯烴化合物8為初始原料，首先進行Sharpless不對稱環(huán)氧化反應(yīng)得到中間體9，無需分離即可與化合物7成醚形成化合物19，化合物19與對硝基苯磺酰氯反應(yīng)得到中間體20，無需分離即可在氫氧化鈉堿性條件下發(fā)生分子內(nèi)環(huán)化形成環(huán)醚化合物21，手性環(huán)醚化合物與2-溴-4-硝基咪唑反應(yīng)可以得到前體化合物22，最后在碳酸鈉作用下發(fā)生分子內(nèi)取代反應(yīng)即可成功合成目標化合物DNDI-VL-2098。
DNDI-VL-2098新型不對稱合成工藝實現(xiàn)了很大的突破。主要體現(xiàn)在：1，節(jié)省了多步反應(yīng)的后處理過程（中間體9,20均無需進行分離）；2，產(chǎn)率高，工藝路線適合于工業(yè)化大規(guī)模生產(chǎn)，研究人員使用該工藝成功實現(xiàn)了達10.2KG的單次生產(chǎn)規(guī)模；3，產(chǎn)品純度高。Advinus公司的研究人員指出，他們還將在未來的工作中進一步研究DNDI-VL-2098的重結(jié)晶方法，以更加簡便、高效地得到純度更高的目標產(chǎn)物。
作者簡介：秦逸，藥物化學(xué)博士，主要從事小分子藥物研究，尤其擅長小分子藥物的合成工藝及后期藥物開發(fā)研究，已完成多個抗癌藥物分子的合成和活性評估。
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