Trypsin-3抑制劑：腸易激綜合征患者的福音

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作者：賈婉來源：CPhI制藥在線

2017-02-13

腸易激綜合征是一組持續(xù)或間歇發(fā)作，以腹痛、腹脹、排便習慣或大便性狀改變?yōu)榕R床表現(xiàn)，但是缺乏腸道結構和生化異常的腸道功能紊亂性疾病。其主要癥狀可分為：腹瀉主導型、便秘主導型以及腹瀉便秘交替型。**、飲食和寒冷等因素均可誘發(fā)癥狀復發(fā)或加重。目前主要的治療方法有食物調節(jié)、心理和行為治療以及藥物治療。其中藥物治療中以胃腸解痙藥為主胃腸道動力相關性藥物為輔，瀉藥也經(jīng)常用于嚴重便秘者，對具有明顯**癥狀的患者會用到鎮(zhèn)靜劑等**類藥物。而治療腸易激綜合征的靶向藥物僅僅有部分5-HT4受體激動藥（如替加色羅）對便秘型患者有療效，5-HT3受體拮抗劑（如阿洛司瓊）對腹瀉型患者有幫助。而針對腸易激綜合征的成因以及頗具療效的靶向藥物，目前仍處缺乏狀態(tài)。

2017年1月份，法國圖盧茲大學醫(yī)學研究院的Nathalie Vergnolle教授發(fā)布了關于腸易激綜合征的最新研究成果。在腸易激綜合征患者體內(nèi)，腸道上皮細胞能夠分泌胰蛋白酶。其中胰蛋白酶-3（Trypsin-3）能夠給腸道黏膜下的腸神經(jīng)元發(fā)送信號，從而引起內(nèi)臟過敏。Nathalie教授是在之前的一項研究中發(fā)現(xiàn)了胰蛋白酶與腸易激綜合征之間的關系。在此次發(fā)布的研究中，Nathalie教授和她的團隊旨在找到這種激活關系的本質和起源，以便為治療腸易激綜合征尋找新的治療靶點。

Nathalie教授和她的團隊使用了各種技術，包括原位酶譜法、成像及動物模型，以清晰地描繪Trypsin-3的角色。首先，他們通過試管試驗證明了脂多糖能夠刺激腸道上皮細胞（Caco-2細胞）釋放具有蛋白質水解活性的胰蛋白酶類似物。接著，在人體結腸組織樣本中，他們觀察到腸易激綜合征患者體內(nèi)胰蛋白酶的分泌明顯高于健康人群。這種激活行為主要發(fā)現(xiàn)于腸道上皮細胞以及腸隱窩。

研究人員對三個人類胰蛋白酶基因做了檢測，并對腸易激綜合征患者和健康者做了對比，發(fā)現(xiàn)只有代號為PRSS3（編碼Trypsin-3）的信使RNA能夠刺激腸道上皮的Caco-2細胞使得人體的胰蛋白酶類似物水平升高。免疫印跡分析證實了Trypsin-3的存在，利用共焦顯微鏡也在Caco-2細胞的胞液中發(fā)現(xiàn)了與刺激行為共同存在的Trypsin-3。而且，Nathalie教授等人確認，在腸易激綜合征患者體內(nèi)，Trypsin-3的上皮表達更傾向于腸隱窩基地側的分泌。

最終，在體外試驗中，研究人員確認了Trypsin-3能夠增加腸內(nèi)上皮細胞的通透性以及背根神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的興奮性，從而引起腸道上皮細胞的鈣離子通道打開，通過鈣離子調節(jié)，向腸道神經(jīng)元傳達興奮。此外，在動物（小鼠）模型試驗中，Trypsin-3對結腸的興奮調節(jié)能夠直接引起結腸擴張，從而發(fā)生內(nèi)臟應激綜合征。

研究人員假設Trypsin-3可以作為腸易激綜合征患者的腸道上皮細胞功能障礙的一個標志性物質，那么就可將其作為治療腸易激綜合征的一個潛在靶點。Nathalie教授表示，未來開發(fā)特定的Trypsin-3抑制劑，檢測其對腸易激綜合征潛在的有利影響，這將成為腸易激綜合征醫(yī)學領域的另一個突破方向。