近年來(lái)，隨著神經(jīng)病理性疼痛分子機(jī)制研究的進(jìn)展，在其基礎(chǔ)上的新藥研發(fā)亦迸發(fā)出諸多亮點(diǎn)，引入傳統(tǒng)中藥主要成分治療神經(jīng)病理性疼痛已開(kāi)始取得實(shí)際臨床意義。山茱萸是山茱萸科植物山茱萸的干燥成熟果肉，目前已從中分離鑒定出包括馬錢(qián)子素等十個(gè)環(huán)烯醚萜類(lèi)化合物，對(duì)山茱萸環(huán)烯醚萜類(lèi)化合物進(jìn)一步分離可以得到莫諾苷，莫諾苷已報(bào)道的生物作用包括抗氧化，抑制過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的神經(jīng)細(xì)胞損傷，改善局灶性腦缺血再灌注損傷，抑制自由基損傷，降低鈣超載，阻止炎癥反應(yīng)，促內(nèi)源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子釋放、神經(jīng)生長(zhǎng)以及調(diào)控凋亡基因抑制細(xì)胞凋亡等。
之前對(duì)莫諾苷的研究范圍主要關(guān)注于對(duì)腦缺血以及糖尿病腎病，高糖所致的心肌損傷等方面，對(duì)疼痛方面的作用未見(jiàn)報(bào)道。我國(guó)上海交通大學(xué)藥學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)今年發(fā)表在英國(guó)藥學(xué)雜志上的研究報(bào)道了莫諾苷可通過(guò)激活脊髓胰高血糖素樣肽-1減輕神經(jīng)病理性疼痛。
神經(jīng)病理性疼痛是一類(lèi)治療難度非常大的慢性疼痛，由于其發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前尚缺乏理想的治療藥物。該團(tuán)隊(duì)在2014年曾報(bào)道過(guò)環(huán)烯醚萜類(lèi)化合物，包括京尼平苷，京尼平苷酸，二甲醚，馬錢(qián)子素，梓醇，山梔苷甲酯等是人和大鼠胰高血糖素樣肽-1受體的激動(dòng)劑。通過(guò)研究莫諾苷對(duì)經(jīng)典的結(jié)扎大鼠L5/L6脊神經(jīng)模型，以及對(duì)過(guò)氧化氫誘導(dǎo)氧化損傷的N9神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和HEK293細(xì)胞的作用效果來(lái)闡明其作用機(jī)制。研究結(jié)果顯示莫諾苷在表達(dá)胰高血糖素樣肽-1受體的N9神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞和HEK293細(xì)胞可以減輕過(guò)氧化氫誘導(dǎo)的氧化損傷，但在無(wú)胰高血糖素樣肽-1受體表達(dá)的HEK293T細(xì)胞則無(wú)此作用。莫諾苷的峰值效應(yīng)在口服一小時(shí)或鞘內(nèi)注射早期，持續(xù)約4小時(shí)，胰高血糖素樣肽-1受體拮抗劑exendin( 9-39)可以隨加入的濃度升高減弱莫諾苷的作用，給大鼠口服或者鞘內(nèi)注射莫諾苷可以劑量依賴性的減輕機(jī)械痛敏，足夠高的劑量可以完全阻斷熱敏。莫諾苷對(duì)熱敏的抑制作用強(qiáng)于機(jī)械痛敏。傳統(tǒng)的阿 片類(lèi)止痛藥物如嗎 啡等在長(zhǎng)期應(yīng)用于治療慢性疼痛后存在耐藥性，研究者連續(xù)7天對(duì)大鼠進(jìn)行鞘內(nèi)注射莫諾苷，發(fā)現(xiàn)其并未產(chǎn)生耐藥性，可見(jiàn)相比嗎 啡來(lái)說(shuō)，這一點(diǎn)也體現(xiàn)了莫諾苷的明顯優(yōu)勢(shì)。
可見(jiàn)莫諾苷作為神經(jīng)保護(hù)作用的有效成分，具有治療的神經(jīng)病理性疼痛的潛在臨床應(yīng)用價(jià)值，闡明其分子作用機(jī)制可以為其可以開(kāi)發(fā)成相關(guān)的新藥提供堅(jiān)實(shí)的基礎(chǔ)。同時(shí)，我們也注意到由于莫諾苷是一種小分子、大極性的環(huán)烯醚萜類(lèi)化合物，其化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，提取分離難度大，目前基本上都是實(shí)驗(yàn)室小規(guī)模制備，工藝復(fù)雜且成本高，若需要將其研發(fā)成臨床常規(guī)使用的藥物，研究出低成本的工業(yè)化大生產(chǎn)的莫諾苷提取分離工藝也是需要制藥工作者研究和面臨的一個(gè)共同問(wèn)題。
作者簡(jiǎn)介：大睿，上海交通大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)碩士，臨床醫(yī)生，研究方向：鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜藥物的臨床應(yīng)用，臟器保護(hù)作用機(jī)制及影響。
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