據悉，一種臨床常用的抗抑郁一線處方藥舍曲林，在低濃度狀態(tài)下，可有效抑制腫瘤細胞DNA修復，促進腫瘤細胞凋亡，從而有望使舍曲林“老藥新用”，成為新型腫瘤放化療增敏劑。這項由哈爾濱醫(yī)科大學基礎醫(yī)學院醫(yī)學遺傳實驗室周春水教授團隊組完成的課題，于2017年8月29日凌晨2時在線發(fā)表于英國自然出版集團下屬腫瘤學專業(yè)權威期刊《癌基因》上。
翻譯控制腫瘤蛋白(TCTP)是結構獨特的小分子蛋白，在乳腺癌、肺癌、肝癌、腸癌等多種癌組織中常常過度表達，具有調節(jié)炎癥反應、抗細胞凋亡、參與應激反應、調節(jié)細胞增殖和分化、腫瘤逆轉等功能。近年來，TCTP已成了腫瘤靶向治療中的新型重要藥物靶點。為了近一步揭示TCTP在腫瘤細胞中的分子作用機制，周春水教授課題組與哈佛醫(yī)學院細胞生物系史迪文吉吉教授合作，采用親和蛋白組學技術，系統篩查了腫瘤細胞中潛在的TCTP互作蛋白群，以揭示其功能奧秘。
研究結果發(fā)現，翻譯控制腫瘤蛋白(TCTP)與多種參與DNA損傷修復的功能蛋白，特別是和參與同源重組修復的功能蛋白，有相互作用關系。敲減腫瘤細胞中的TCTP蛋白，可導致細胞同源重組修復能力受損，同時使細胞對放射線(如伽瑪射線)及DNA損傷抗癌藥物(如依托泊苷)的敏感性增強。從國外已報道的TCTP小分子化學抑制劑中，周春水課題組選取了國內外常用的抗抑郁藥物舍曲林。用低濃度的舍曲林處理TCTP高表達乳腺癌細胞后，處理細胞中TCTP蛋白的豐度顯著降低，處理細胞對DNA損傷的敏感性增強，射線照射或DNA損傷藥物作用后，凋亡細胞的比率明顯增高，提示低濃度舍曲林具有放化療增敏功效。
周春水教授研究組發(fā)現，低濃度舍曲林非但不會影響細胞生長，反而還提供了明顯增敏的“正能量”，顯現了較好的抗腫瘤實用價值。從作用機制角度看，舍曲林可能對TCTP高水平表達的腫瘤患者群體有較好增敏效果。但周春水教授亦強調指出，目前研究結論均是建立在體外細胞實驗基礎之上的，而腫瘤組織內藥物分布代謝及藥效發(fā)揮均要比體外復雜得多，舍曲林強化腫瘤療效尚需進一步臨床實驗性治療加以驗證和優(yōu)化。
該課題合作成員、哈醫(yī)大附屬第二醫(yī)院伽瑪刀治療中心主任、腫瘤放療專家張金偉主任醫(yī)師指出，本研究亮點在于發(fā)現舍曲林能夠降低細胞內的TCTP蛋白水平，抑制DNA修復能力，進而增進了腫瘤放化療敏感性。由于舍曲林是常用一線處方藥，無需經過復雜漫長的臨床前期測試審批，醫(yī)生和腫瘤病人均可隨時嘗試應用。
該課題組另一合作成員、哈醫(yī)大腫瘤醫(yī)院腫瘤化療專家劉寶剛主任醫(yī)師評價說，過去已有不少研究證實：在較高使用濃度時，舍曲林本身就能抑制腫瘤細胞增殖，引發(fā)細胞死亡，但其選擇性差，毒副反應重，實用價值低。然而在現有常規(guī)抗抑郁劑量下，舍曲林毒副作用輕微，既能夠發(fā)揮細胞增敏功效，又可以緩解腫瘤患者的抑郁和焦慮情緒，是一舉兩得、一箭雙雕的安全有效藥物。
對此，周春水教授和臨床專家建議說，在放療前或實施DNA損傷類抗癌藥物化療之前，醫(yī)生和病人均可以嘗試采用合理劑量及療程的舍曲林，再施以放療或藥物化療，部分患者可能會產生出人意料的臨床療效。
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