丙型肝炎病毒（HCV）是單股RNA病毒，屬于黃病毒家族成員。據(jù)統(tǒng)計，HCV致病占全球慢性肝炎疾病的3%，該感染可導致肝硬化、肝纖維化甚至肝癌。直到2001年才有了HCV的首個標準療法（SOC），即：注射干擾素IFN-α的同時組合服用三（氮）唑核苷（ribavirin）。但該療法存在不方面給藥、容忍度差以及持續(xù)病毒應(yīng)答率低等諸多問題。因此，研究人員一直在尋找一種方便給藥且容忍度、應(yīng)答率高的HCV藥物。
通過近年來的研究，我們對HCV病毒的形態(tài)學、病毒生命周期以進行了深入了解，價值HCV復制子實驗的成功開展，我們已經(jīng)可以對HCV生存周期抑制劑進行很好的篩選，而HCV生存周期抑制劑被認為是一種直接抗病毒（抗HCV）治療方法（direct acting antivirals， DAA）。在2011年，boceprevir和telaprevir兩大NS3/4A蛋白酶抑制劑進入了市場，這兩種藥物改善了當時的HCV的治療情況，但仍然存在對一些患者治療效果差、服用劑量大以及副作用大等諸多缺點。對于HCV治療促進的是2014年NS5B聚合酶抑制劑索非布韋（sofosbuvir）與NS5A抑制劑雷迪帕維（ledipasvir）的入市，這二者的組合療法（僅需口服），對HCV患者的治愈率高達99%。但就是這1%的不治愈率，使得眾多藥物開發(fā)者一直沒有放棄對新型HCV藥物的研究。
圖一 Sofosbuvir等HCV藥物
NM283（圖一）是默沙東（IDENIX公司，已被默沙東收購）在15年前開發(fā)的一款HCV抑制劑，是第一款進入臨床二期的核苷類HCV抑制劑，具有強效HCV抑制作用。但由于NM283在研究中被發(fā)現(xiàn)有嚴重胃腸道副作用，最終不得不終止臨床研究。后來，默沙東又在NM283的基礎(chǔ)上開發(fā)了IDX184，但由于IDX184在結(jié)構(gòu)上與百時美施貴寶（BMS）旗下的INX-189結(jié)構(gòu)極為相似，且INX-189在研究中被發(fā)現(xiàn)具有強心副作用，所以，雖然IDX184未發(fā)現(xiàn)有該副作用，依然被FDA終止臨床研究。
因此，在新的研究中，默沙東針對IDX184進行了新一輪的設(shè)計，在考察有效性的同時重點考察這類藥物的強心副作用。經(jīng)過大量的化合物篩選，研究人員找到了表現(xiàn)優(yōu)越的化合物IDX21437。
圖二 IDX21437及其代謝途徑
如圖二所示，與其他核苷抑制劑一樣，IDX21437的在肝 臟內(nèi)的代謝途徑也是經(jīng)過單磷酸化、二磷酸化進而三磷酸化。但值得一提的是，研究發(fā)現(xiàn)IDX21437僅在肝細胞內(nèi)表現(xiàn)出較高的代謝，而在心臟細胞內(nèi)幾乎未檢測到代謝，甚至明顯優(yōu)于現(xiàn)有上市藥物索非布韋（Sofobuvir）（圖三）。
圖三 IDX21437與索非布韋在肝 臟及心臟細胞內(nèi)的代謝比較
截至目前，默沙東的IDX21437（又稱MK-3682或uprifosbuvir）已經(jīng)進入二期臨床研究階段。總的來說，默沙東新的開發(fā)成功得到了一種強效而心臟副作用低的核苷抑制劑類抗HCV藥物，該藥物分子極具藥物開發(fā)潛力，從效果及副作用層面看，甚至優(yōu)于目前重磅藥物索非布韋，讓我們一起期待其早日上市，造福廣大丙型肝炎（HCV）患者。
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