流感預(yù)防和治療藥物盤(pán)點(diǎn)

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作者：二小來(lái)源：CPhI制藥在線

2017-11-08

隨著近期天氣變化和溫度高低不定，又進(jìn)入了流行性感冒高發(fā)期。預(yù)防流感最有效手段就是接種**，通過(guò)提前接種**對(duì)流感病毒產(chǎn)生預(yù)先的免疫力，但由于流感病毒發(fā)生突變，**并不能達(dá)到完全預(yù)防流感的效果，因此抗病毒藥物在防止流感流行中也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

隨著近期天氣變化和溫度高低不定，又進(jìn)入了流行性感冒高發(fā)期，流行性感冒，簡(jiǎn)稱(chēng)流感，是一種由流感病毒引起的急性呼吸道感染疾病，據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，每年約10億例流感病毒感染，并造成25-50萬(wàn)人死亡，已成為一個(gè)嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問(wèn)題。在溫帶氣候條件下，秋、冬季是流感發(fā)生的高危期，老人、嬰幼兒和潛在的慢性病患者是流感感染的高危人群。

預(yù)防流感最有效手段就是接種**，通過(guò)提前接種**對(duì)流感病毒產(chǎn)生預(yù)先的免疫力，但由于流感病毒發(fā)生突變，**并不能達(dá)到完全預(yù)防流感的效果，因此抗病毒藥物在防止流感流行中也發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。

已上市的流感**

國(guó)內(nèi)目前獲批可供人類(lèi)使用的流感**為滅活**，根據(jù)生產(chǎn)工藝的不同又分為全病毒滅活**、裂解**和亞單位**。全病毒滅活**具有較強(qiáng)的抗免疫原性，但副作用大，只可用于成人；裂解**是通過(guò)去除全病毒滅活**的脂質(zhì)獲得的，具有較強(qiáng)的免疫原性，副作用小，可用于老人和兒童，是目前市場(chǎng)使用最廣泛的流感**，葛蘭素史克、賽諾菲巴斯夫、北京北生研生物制品有限公司等均也有生產(chǎn)上市；亞單位**是在裂解**基礎(chǔ)上進(jìn)一步純化，僅保留與流感病毒免疫原性和致病性相關(guān)的血凝素和神經(jīng)氨酸酶，安全性，但對(duì)兒童和老人的免疫原性較低，且生產(chǎn)成本高，在國(guó)內(nèi)很少使用，市場(chǎng)產(chǎn)品均為雅培、賽諾菲巴斯夫進(jìn)口。

除滅活**外，美國(guó)和歐盟還獲批了一種流感減毒活**（Fluenz^®），該**由美國(guó)MedImmue公司研制生產(chǎn)，為凍干粉末，通過(guò)鼻噴接種，可免除常規(guī)**的注射疼痛。但在2016年6月，美國(guó)免疫實(shí)踐咨詢委員會(huì)公布的"2015-2016年流感季2-17歲兒童接種流感**有效性的數(shù)據(jù)"中顯示，F(xiàn)luenz^®在兒童中的有效性只有3%，意味著Fluenz對(duì)流感預(yù)防的保護(hù)作用較差，目前在國(guó)內(nèi)無(wú)進(jìn)口。

已上市的流感藥物

目前，批準(zhǔn)用于流感治療的抗病毒藥物包括流感神經(jīng)氨酸酶蛋白抑制劑（奧司他韋、扎那米韋、帕那米韋）和M2質(zhì)子通道阻滯劑（金剛烷胺和金剛乙胺）。

神經(jīng)氨酸酶蛋白抑制劑的代表藥物為奧司他韋，也就是眾所周知的達(dá)菲，該藥由羅氏制藥研發(fā)生產(chǎn)，1999年被美國(guó)FDA獲批用于流感，是第一個(gè)可口服的神經(jīng)氨酸酶蛋白抑制劑。達(dá)菲在上市銷(xiāo)售的起初幾年銷(xiāo)量平平，但達(dá)菲在2003年暴發(fā)的H5N1禽流感中表現(xiàn)出不俗的治療效果，世界衛(wèi)生組織和各國(guó)政府紛紛訂購(gòu)，年銷(xiāo)售額翻番；2009年豬流感爆發(fā)，達(dá)菲在全球銷(xiāo)售額再創(chuàng)新高，全年達(dá)30億美元，成為全球最暢銷(xiāo)流感藥物之一。達(dá)菲生產(chǎn)的原料是從中國(guó)八角茴香中提取的莽草酸，因茴香的供應(yīng)受限曾使達(dá)菲的生產(chǎn)供不應(yīng)求；后來(lái)，羅氏公司通過(guò)采用大腸桿菌發(fā)酵生產(chǎn)莽草酸解決了這一問(wèn)題。為了防止產(chǎn)生大規(guī)模的耐藥性，達(dá)菲強(qiáng)調(diào)主要用于A型流感確證患者、疑似者和接觸者，普通民眾不可服用達(dá)菲預(yù)防流感。

M2質(zhì)子通道阻滯劑是最早批準(zhǔn)用于流感治療的抗病毒藥物，代表藥物為金剛烷胺。它可通過(guò)阻斷M2蛋白，阻止流感病毒脫殼及RNA釋放，干擾病毒進(jìn)入細(xì)胞而發(fā)揮抗流感的作用，但M2蛋白為A型流感病毒所特有，所以藥物僅對(duì)流感A型病毒有預(yù)防和治療作用。由于A型流感病毒M2蛋白氨基酸位點(diǎn)容易發(fā)生突變，導(dǎo)致大多數(shù)流感病毒A對(duì)金剛烷胺出現(xiàn)耐藥和交叉耐藥，目前已不再推薦使用。

此外，一些臨床常用中藥對(duì)流感預(yù)防和治療也有一定的效果，如板藍(lán)根、金銀花、青蒿等。其中，有研究表明，板藍(lán)根在抗病毒方面具有確切療效，特別是在中國(guó)近幾次突發(fā)的流感中，板藍(lán)根可謂登上"人生巔峰"，在國(guó)人心中樹(shù)立了不可撼動(dòng)的地位，曾出現(xiàn)斷貨和限購(gòu)。中藥治療可以在一定意義上避免化藥抗病毒可能產(chǎn)生的耐藥問(wèn)題，但由于成分復(fù)雜，藥理活性研究不多，作用靶標(biāo)不明確，目前對(duì)于抗流感的研究和開(kāi)發(fā)還不夠深入。

臨床研究階段的流感藥物

由于耐藥性的出現(xiàn)，各公司在研究和發(fā)現(xiàn)新靶點(diǎn)抗病毒藥物道路上從未曾停止。S-033188是由日本Shionogi研發(fā)的新型抗流感新藥，也是世界上第一種可抑制流感病毒增殖的新藥，II期臨床試驗(yàn)表明，單劑量口服S-033188可在一天內(nèi)抑制流感癥狀，該藥物已于2017年10月25日向日本厚生省提出上市申請(qǐng)。

CT-P27是由韓國(guó)Celltrion研發(fā)的兩種抗體組合物，在英國(guó)倫敦80名健康人群中開(kāi)展隨機(jī)、安慰劑對(duì)照、單中心IIa期臨床試驗(yàn)中顯示，CT-P27能導(dǎo)致流感病毒的密度急劇下降；同時(shí)，藥物作用的病毒表面蛋白血凝素莖不會(huì)發(fā)生突變，所以CT-P27流感治療不用考慮病毒突變。

宿主/病毒靶點(diǎn)	產(chǎn)品名稱(chēng)	抗病毒類(lèi)型	靶點(diǎn)	作用機(jī)制	劑型	臨床階段	研發(fā)公司
宿主細(xì)胞靶向化合物	DAS181-F03/F04	唾液酸酶	唾液酸中Neu5Ac α(2,3)-和 Neu5Ac α(2,6)‐Gal苷	宿主靶向的重組唾液酸酶融合蛋白，能從呼吸道上皮上的聚糖結(jié)構(gòu)中去除唾液酸受體，抑制流感病毒結(jié)合和進(jìn)入宿主細(xì)胞	口服，吸入性粉末	I、II	Ansun Biopharma, USA
宿主細(xì)胞靶向化合物	硝唑尼特	噻唑類(lèi)廣譜抗病毒藥物	血凝素	口服給藥后，硝唑尼特在血液中脫乙?；纬苫钚源x產(chǎn)物替唑尼特，替唑尼特能干擾病毒血凝素從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體的轉(zhuǎn)運(yùn)，抑制流感病毒的復(fù)制，阻止成熟的病毒顆粒從宿主細(xì)胞排除，同時(shí)還通過(guò)阻斷血凝素末端糖基化，從而抑制血凝素的成熟。	口服，片劑	III	Romark, USA
病毒聚合酶抑制劑	JNJ-63623872	PB2抑制劑	PB2小分子抑制劑	通過(guò)利用宿主細(xì)胞的mRNA前體物作為病毒復(fù)制過(guò)程中RNA合成的引物，抑制靶向流感病毒PB2聚合酶亞基，阻斷病毒RNA的合成。	口服，片劑	I、II	Janssen, Belgium
	法匹拉韋	RNA依賴性的RNA聚合酶	嘌呤核苷類(lèi)似物	在體內(nèi)轉(zhuǎn)化為匹拉韋核苷三磷酸，通過(guò)模擬鳥(niǎo)苷三磷酸競(jìng)爭(zhēng)性抑制病毒RNA依賴的RNA聚合酶，抑制病毒基因復(fù)制和轉(zhuǎn)錄而發(fā)揮抗病毒作用	口服，片劑	II、III	Toyama, Japan
	S-033188	內(nèi)切核酸酶抑制劑	5′帽狀結(jié)構(gòu)(CAP)依賴性內(nèi)切酶活性的抑制劑	抑制流感病毒RNA聚合酶復(fù)合體中PA亞基的內(nèi)切酶活性，阻斷流感病毒自身mRNA轉(zhuǎn)錄時(shí)從宿主細(xì)胞前體mRNA的5’端奪取CAP帽狀結(jié)構(gòu)，選擇性地阻斷流感病毒的轉(zhuǎn)錄過(guò)程	口服，片劑	III	Shionogi, Japan
	CR6261	單克隆抗體	血凝素（病毒表面蛋白）的莖	抗體的VH區(qū)可以識(shí)別并結(jié)合于流感病毒表面的血凝蛋白膜近側(cè)區(qū)高度保守的螺旋區(qū)域，抑制流感病毒侵染細(xì)胞。	靜脈注射	I、II	Crucell/ Janssen
	CR8020	單克隆抗體	血凝素（病毒表面蛋白）的莖	抗體可與流感病毒表面的血凝素莖結(jié)構(gòu)的基部結(jié)合，抑制血凝素的構(gòu)象變化，阻斷膜融合和病毒侵入。	靜脈注射	I、II	Crucell/ Janssen
	MEDI8852	單克隆抗體	血凝素（病毒表面蛋白）的莖	抗體能夠結(jié)合至血凝素蛋白莖部的一個(gè)區(qū)域，限制流感病毒侵入	靜脈注射	I、II	MedImmune, USA
	MHAA4549A	單克隆抗體	血凝素（病毒表面蛋白）的莖	與流感病毒的血凝素莖部保守的多肽結(jié)合，阻止流感病毒侵入	靜脈注射	II	Genentech, USA
	VIS410	單克隆抗體	血凝素（病毒表面蛋白）的莖	與流感病毒的血凝素莖部保守的多肽結(jié)合，阻止流感病毒侵入	靜脈注射	II	Visterra, USA
	CT-P27	兩種單克隆抗體組合物	血凝素（病毒表面蛋白）的莖	抗血凝素抗體，通過(guò)與血凝素（病毒表面蛋白）的莖結(jié)合來(lái)阻斷流感病毒侵入細(xì)胞	靜脈注射	I、IIa	Celltrion, Korea