當(dāng)32歲的貝多芬感受到聽(tīng)力衰退時(shí)，他在給兄弟的信中絕望地寫(xiě)下“正如秋葉凋零，我的生命也變得貧瘠”的字句。我們?nèi)圆恢镭惗喾沂數(shù)脑?，但我們可以確認(rèn)一點(diǎn)——耳聾極大地影響了患者的人生。
▲哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Zheng-Yi Chen教授與哈佛大學(xué)David R. Liu教授是本研究的共同負(fù)責(zé)人（圖片來(lái)源：哈佛大學(xué)）
今日，哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院Zheng-Yi Chen教授與哈佛大學(xué)David R. Liu教授等多名華人學(xué)者聯(lián)手帶來(lái)了一項(xiàng)重量級(jí)的研究。他們利用CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)，成功修復(fù)了小鼠內(nèi)耳的致聾性基因突變。這項(xiàng)研究也于今日在線發(fā)表在了頂尖學(xué)術(shù)刊物《自然》上。
有趣的是，研究人員們使用的小鼠突變體也被稱(chēng)為“貝多芬鼠”。它們體內(nèi)的TMC1基因發(fā)生了一個(gè)堿基的突變。區(qū)區(qū)一個(gè)字母的變化，使對(duì)聽(tīng)覺(jué)至關(guān)重要的TMC1蛋白喪失正常功能，損害到內(nèi)耳的纖毛，讓這些動(dòng)物聽(tīng)不見(jiàn)聲音。
由于這些失聰動(dòng)物的耳朵并沒(méi)有結(jié)構(gòu)上的嚴(yán)重破壞，因此研究人員們就想到，或許我們能使用基因療法矯正突變的TMC1基因，治療耳聾?？蛇@并不是一件容易的事。許多基因編輯的專(zhuān)家認(rèn)為，藥物遞送是基因療法的一大難題。TMC1蛋白作用于內(nèi)耳深處，且與正?；蛑挥幸蛔种睢Ｏ胱尰虔煼ň珳?zhǔn)起效，談何容易？
▲該研究的共同第一作者Xue Gao博士如今已是萊斯大學(xué)的助理教授（圖片來(lái)源：Tommy LaVergne / 萊斯大學(xué)）
為了達(dá)成這個(gè)目的，這項(xiàng)研究的共同第一作者Xue Gao博士和Yong Tao博士以及他們的同事們開(kāi)發(fā)出了一種創(chuàng)新的CRISPR-Cas9基因編輯系統(tǒng)：研究人員們將Cas9蛋白和gRNA一起包入了油脂液滴，并注射到了“貝多芬鼠”的幼鼠內(nèi)耳中。一旦這些液滴與細(xì)胞接觸，就會(huì)發(fā)生融合，將基因編輯的分子工具輸送到細(xì)胞體內(nèi)，定點(diǎn)修復(fù)突變。
與常規(guī)的病毒遞送方式不同，這款創(chuàng)新療法的好處在于能在停止治療后避免過(guò)度的Cas9蛋白產(chǎn)生。“它能顯著降低脫靶效應(yīng)，”該研究的共同第一作者Xue Gao博士說(shuō)道。
▲該CRISPR-Cas9系統(tǒng)的工作原理（圖片來(lái)源：《自然》）
這一療法能順利起效嗎？在治療的8周后，研究人員對(duì)“貝多芬鼠”的內(nèi)耳進(jìn)行了觀察，并欣喜地發(fā)現(xiàn)它們內(nèi)耳的纖毛數(shù)量和形狀與野生型幾乎無(wú)法區(qū)分。相反，對(duì)照組的內(nèi)耳則觀察不到這些纖毛，一片貧瘠。
為了確保這些纖毛能起到應(yīng)有的作用，研究人員們又分析了這些小鼠的腦電波，并清楚地看到它們對(duì)聲音有著反應(yīng)。在安全性上，科學(xué)家們也沒(méi)有觀察到不希望發(fā)生的脫靶效應(yīng)。
▲該基因療法顯著延緩了小鼠的聽(tīng)力衰退（圖片來(lái)源：《自然》）
“我們相信這是利用CRISPR-Cas9基因組編輯技術(shù)治療遺傳性耳聾的領(lǐng)先研究，” Xue Gao博士說(shuō)道：“我們期望能開(kāi)發(fā)更先進(jìn)的基因組編輯工具，并在其他動(dòng)物上測(cè)試安全性與有效性，再將它們應(yīng)用于人類(lèi)。”
《自然》雜志特地對(duì)這項(xiàng)研究做了深度點(diǎn)評(píng)。該評(píng)論的作者指出，在一個(gè)多世紀(jì)前，人們首次將基因和疾病聯(lián)系起來(lái)。隨后，人們不斷發(fā)現(xiàn)由單基因?qū)е碌募膊?，至今?shù)量已超過(guò)5000種。在CRISPR-Cas9等基因組編輯技術(shù)的幫助下，我們離矯正突變，治愈耳聾的目標(biāo)又近了一步。這曲基因療法鋪就的樂(lè)曲，是寫(xiě)給耳聾患者們的《歡樂(lè)頌》。
參考資料：
[1] Treatment of autosomal dominant hearing loss by in vivo delivery of genome editing agents
[2] An ode to gene edits that prevent deafness
[3] Hearing is believing in gene therapy's promise
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