提及謝雨禮博士，大家可能比較熟悉的是其以“雨里”為名撰寫的關(guān)于新藥研發(fā)的觀點和評述；而不熟悉的是，謝博士還是學(xué)院“藥物研發(fā)的科學(xué)管理專業(yè)能力培養(yǎng)項目”的課程教授，在亦弘課堂為同學(xué)們傳授和分享他在創(chuàng)新藥開發(fā)方面的豐富知識和經(jīng)驗，給予同學(xué)們在靶點選擇及新藥研發(fā)立項方面很多新的思考和啟發(fā)。新年伊始，謝博士對于2018年的中國新藥研發(fā)有哪些思考和觀點，讓我們一起來聆聽。

       謝雨禮博士在新藥和仿制藥開發(fā)方面具有豐富經(jīng)驗，熟悉國際國內(nèi)法規(guī)、政策和市場。曾任哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院與Merck聯(lián)合實驗室項目主管，從事項目評價和新藥研發(fā)工作?；貒?，曾先后擔(dān)任揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)上海研究所所長、日本大冢上海藥物研發(fā)中心副總監(jiān)、藥明康德CMC辦公室主任及制劑部運(yùn)營主管等職，從事新藥立項、項目管理以及市場研究等工作?，F(xiàn)任蘇州偶領(lǐng)生物醫(yī)藥有限公司總經(jīng)理。

       研發(fā)決定將來上市產(chǎn)品的好壞，而市場環(huán)境決定一個好產(chǎn)品是否能夠變現(xiàn)

       有人說中國的人口紅利已經(jīng)釋放完畢，這話對也不對。如果是指依靠廉價勞動力獲得競爭優(yōu)勢的傳統(tǒng)產(chǎn)業(yè)，這話說得不錯。而具體到我們今天的話題，以人的健康為核心的醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)，中國的人口紅利才剛剛開始釋放，這是生物醫(yī)藥行業(yè)在中國成為風(fēng)口的最根本原因。其實這兩年，中國制藥行業(yè)面臨改革的陣痛，傳統(tǒng)藥企大多舉步維艱。所謂風(fēng)口是指有預(yù)期的風(fēng)險投資和創(chuàng)新研發(fā)。預(yù)期轉(zhuǎn)化為回報還有待時日，研發(fā)現(xiàn)狀和市場環(huán)境恰恰是起決定性作用的兩個重要因素。研發(fā)決定將來上市產(chǎn)品的好壞，市場環(huán)境決定一個好產(chǎn)品是否能夠變現(xiàn)。

       當(dāng)前我國化學(xué)藥物的研發(fā)主要還是圍繞老百姓對藥品需求的三個層面來展開的：一是價廉質(zhì)優(yōu)的仿制藥，二是經(jīng)濟(jì)及時地獲得當(dāng)前的藥物，三是針對未滿足臨床需求的原創(chuàng)新藥。傳統(tǒng)藥企將很多精力和資源放在了仿制藥的一致性評價上，以及開發(fā)新的3類和4類仿制品種。標(biāo)準(zhǔn)提高后，許多企業(yè)突然發(fā)現(xiàn)仿制藥也不是那么好做的，特別是一些有制劑技術(shù)門檻的品種。有實力的企業(yè)都在布局自己的制劑平臺，一方面是一致性評價需要攻克原研的技術(shù)門檻，另一方面是瞄準(zhǔn)歐美市場。

       創(chuàng)新對于生物醫(yī)藥企業(yè)至關(guān)重要

       國內(nèi)新銳公司和藥企開展新藥研發(fā)的主要方向還是me-too/fast-follow藥物以及海外引進(jìn)，目標(biāo)是解決老百姓用藥的第二個層次，也就是又快又便宜地用上當(dāng)前最先進(jìn)的藥物。值得注意的是，中國這一波新藥研發(fā)已有“扎堆”的現(xiàn)象，熱門靶點競爭者眾多，比如所謂的替尼大戰(zhàn)和PD-1大戰(zhàn)。這讓人依稀看到了數(shù)年前大家一窩蜂搶仿國外新藥的情景。當(dāng)然我們現(xiàn)在并不知道這些新藥有多少能夠最終上市，但有一點是肯定的，中國加入ICH后，新藥的審批標(biāo)準(zhǔn)一定會與國際接軌，企業(yè)切不可抱有僥幸的心理。

       中國的新藥才起步，絕不會走以前仿制藥發(fā)展的老路，良莠不齊的品種充斥市場，惡性競爭。說到底，誰也不想看到若干年后，又來一輪中國新藥的臨床療效再評價。我贊成監(jiān)管機(jī)構(gòu)和政策制定者在研發(fā)階段加以引導(dǎo)。有人反對說，研發(fā)和申報是企業(yè)的市場行為，政府不應(yīng)該干預(yù)。但釋放信號，加強(qiáng)引導(dǎo)總是可以的。

       藥品是特殊商品，具有研發(fā)投入大，周期長的特點，市場機(jī)制不一定完全有效。藥品不是豬肉，今年養(yǎng)豬的多了，價格下去了，明年就不養(yǎng)了。一個新藥的研發(fā)動則耗時10年以上，投入數(shù)億，等到市場告訴你賣不動，再調(diào)整策略和方向，什么都晚了。從行業(yè)良性發(fā)展的角度上，要警惕資本的擊鼓傳花的思維。大力炒作熱點，只要有接盤俠就賺了。畢竟，這些游戲浪費(fèi)的社會資源，最后還得算到藥品的成本中去，單還得患者來買。而生物醫(yī)藥這個風(fēng)口，如果僅靠資本炒作來維持，也必將是曇花一現(xiàn)。

       創(chuàng)新對于生物醫(yī)藥企業(yè)至關(guān)重要。創(chuàng)新藥處于創(chuàng)新產(chǎn)品金字塔的頂端，回報，但研發(fā)難度和風(fēng)險也。基礎(chǔ)研究是原創(chuàng)的源頭。近年來，中國生物醫(yī)藥相關(guān)的基礎(chǔ)研究發(fā)展迅速，科研院所發(fā)表高水平文章已經(jīng)是常態(tài)，孕育了大量的原創(chuàng)新藥的苗子（2017年中國生命科學(xué)領(lǐng)域發(fā)表CNS文章69篇）。其中有一些在風(fēng)投的支持下，正按照Biotech的模式在快速推進(jìn)。從長遠(yuǎn)看，這些苗子總有一些會轉(zhuǎn)化成有影響力的原創(chuàng)新藥。另外，免疫療法、細(xì)胞治療和基因編輯等新技術(shù)不斷涌現(xiàn)，有的已經(jīng)進(jìn)入商業(yè)化階段。FDA今年批準(zhǔn)了兩個CART產(chǎn)品和一個AVV直接給藥的基因治療產(chǎn)品。令人欣喜的是，中國的新銳公司在這些前沿領(lǐng)域跟得非?？欤械纳踔燎腥氲搅说谝惶蓐?。最近，強(qiáng)生和南京傳奇宣布全球合作開發(fā)傳奇的CART產(chǎn)品，標(biāo)志著跨國公司對中國公司在這一領(lǐng)域?qū)嵙Φ恼J(rèn)可。

       一個成熟的醫(yī)藥市場必然是以臨床價值為導(dǎo)向

       說了研發(fā)的現(xiàn)狀，下面談?wù)勚袊氖袌霏h(huán)境。沒有市場回報，研發(fā)和創(chuàng)新不可持續(xù)。中國的醫(yī)藥市場增長很快，但并不成熟，顯著特點是藥品的臨床價值和市場大小沒有必然聯(lián)系。中國很多重磅炸 彈是那種臨床價值不明確、跨科室、跨適應(yīng)癥的所謂神藥。這些藥品消耗了大量資源和支付能力，不利于創(chuàng)新和產(chǎn)業(yè)升級。最近兩年，中國醫(yī)藥衛(wèi)生改革不斷深入，特別是CFDA史無前例的變革，促使中國的監(jiān)管政策逐步與國際接軌，市場環(huán)境也必然走向成熟。最近，CFDA罕見地快速回應(yīng)了“民間輿論”對愛普沙斯滴眼液有效性的質(zhì)疑，要求該產(chǎn)品三年內(nèi)完成臨床再評價。就在元旦前，CFDA又公布了注射劑一致性評價的征求意見稿。各地也紛紛將輔助用藥列入限制名單或者踢出醫(yī)保目錄。從中我們可以清晰地看出改革的思路，一方面，加快藥品審評審批，加強(qiáng)監(jiān)管，提高標(biāo)準(zhǔn)，鼓勵創(chuàng)新；另一方面，通過一致性和臨床再評價，清除濫竽充數(shù)的上市產(chǎn)品，為創(chuàng)新產(chǎn)品和高質(zhì)量產(chǎn)品騰出市場空間。一個成熟的醫(yī)藥市場，必然是以臨床價值為導(dǎo)向的。中國也許就此迎來 “產(chǎn)品為王”的時代。

       藥品除了治病救人，作為商品還必須符合商業(yè)邏輯

       精準(zhǔn)醫(yī)療對藥物研發(fā)帶來了很大的影響，核心就是個性化和高臨床價值。疾病本身具有異質(zhì)性，因人而異，因此藥物也要隨之個性化和精準(zhǔn)，科學(xué)上合理。最近，Nature上報道了根據(jù)腫瘤病人的新抗原量身定做的個性化**，取得了很好的治療效果。然而，藥品除了治病救人，它還是商品，必須符合商業(yè)邏輯。精準(zhǔn)意味著病人減少，藥品或技術(shù)要獲得回報，必然提高價格，而高價和高成本必須通過高臨床價值來合理化，這就是精準(zhǔn)醫(yī)療的商業(yè)邏輯，也是尋找潛在投資機(jī)會的邏輯。

       很多人將精準(zhǔn)醫(yī)療等同于基因測序，這是一個誤區(qū)。首先，基因測序只是一個診斷手段，精準(zhǔn)醫(yī)療的臨床價值還得落到“療”字上。這個“療”字廣義上可以理解為干預(yù)手段，可以是藥品，比如腫瘤靶向藥物，也可以是預(yù)防措施，比如新生兒早篩。沒有干預(yù)手段的基因測序，對病人的價值有限。健康人群中的各種測序還可能適得其反，給人帶來煩惱。其二，基因測序的診斷用途也是有限的，生命的復(fù)雜性遠(yuǎn)不是基因序列可以詮釋的。當(dāng)然，誰也不能否定基因測序的價值，它作為精準(zhǔn)醫(yī)療的重要組成部分，隨著成本的進(jìn)一步降低，準(zhǔn)確度的提高和大數(shù)據(jù)的形成，還將不斷發(fā)展和提升，仍值得投資者密切關(guān)注。

       無論是仿制還是創(chuàng)新，研發(fā)必須做到又好又快

       藥品注冊從國內(nèi)新改為全球新，更加科學(xué)，也符合國際慣例。新的分類后，為后續(xù)優(yōu)先審評和鼓勵創(chuàng)新的政策奠定了基礎(chǔ)。中國加入ICH后，政策環(huán)境對藥物研發(fā)的要求上基本與國際接軌，很多情況下是參考發(fā)達(dá)國家比如美國FDA。看似比以前嚴(yán)格了，實際上更有利于創(chuàng)新。CFDA對藥物研發(fā)的要求不像以前那么僵化，講究科學(xué)性，某種程度上更加簡單靈活。比如以前申報新藥，要求做到像仿制藥一樣成熟的工藝。這就增加很多工作量和成本，其實沒有必要?，F(xiàn)在的政策越來越靈活，申報前有溝通會，只要有充分的理由，有些事項可以類似于滾動申報，逐步完善。從另一方面看，從嚴(yán)要求后，弄虛作假再也沒有立足之地，研發(fā)人員必須真刀實槍去攻克技術(shù)難關(guān)。中國醫(yī)藥行業(yè)當(dāng)前面臨大洗牌，競爭十分激烈，無論是仿制藥還是創(chuàng)新藥，研發(fā)必須做到又好又快，這就是研發(fā)管理人員的挑戰(zhàn)。

       新藥研發(fā)立項必須具有前瞻性

       藥品研發(fā)的周期決定立項必須具有前瞻性。前幾年國內(nèi)企業(yè)扎堆搶仿3類仿制藥，犧牲質(zhì)量換速度，7·22臨床核查后，大量臨床批件淪為雞肋，浪費(fèi)大量資源。如果當(dāng)時能前瞻性地看到改革的趨勢，就能避免這樣的失誤。這兩年，創(chuàng)新成為熱點，但新藥立項卻處于一種兩難的境地。如果做太新的東西，風(fēng)險非常大，比如first-in-class藥物。但是如果跟著做me-too，那是百米賽跑，競爭十分激烈。一個熱門靶點，今后的競爭格局將會是跨國公司的進(jìn)口產(chǎn)品，再鼎模式引進(jìn)的海外產(chǎn)品，中國新銳公司和傳統(tǒng)藥企自主研發(fā)的產(chǎn)品。如果原研的專利不夠長，很快還會面臨大量仿制藥的競爭。

       最近有一則新聞，很多人可能沒有關(guān)注，但其實很值得琢磨。吉利德的丙肝神藥索非布韋在中國上市了，一個療程6萬人民幣不到，遠(yuǎn)低于美國市場的價格。而且，吉利德還啟動了與浙江省的醫(yī)保談判，價格有望進(jìn)一步降低。進(jìn)入醫(yī)保后，價格差的余地也就是患者的自費(fèi)支出部分。如果這不是個案，以后原研定價接地氣，而且第一時間進(jìn)醫(yī)保，國內(nèi)me-too打價格差的余地不大了。照此發(fā)展，中國很快就會和美國一樣，一個新靶點，除了前面幾家，后面的就不賺錢了。如果現(xiàn)在盲目扎堆于熱點之中，幾年后，很多企業(yè)會重演3.1類搶仿的悲劇。手上拿著一把me-too的臨床批件，往下做臨床，不但花費(fèi)巨大，還要與原研頭對頭比較，上市成功和商業(yè)成功的把握都不大，放棄吧，前期的投入打了水漂。因此，靶點的風(fēng)險、靶點的臨床價值和市場前景、競爭的格局、原研的專利等都是立項要把握的關(guān)鍵點。

       成為一個有“藥味”的管理人員

       作為課程教授，謝博士參與了模塊課程設(shè)計與課堂講授，他認(rèn)為創(chuàng)新是生物醫(yī)藥的靈魂，希望大家拓展知識、開闊視野，成為一個有“藥味”的管理者。

       亦弘的課程非常接地氣，課程教授都是來CRO公司和藥企的研發(fā)管理人員，實戰(zhàn)經(jīng)驗非常豐富。該項目涵蓋藥品研發(fā)的全流程，包括立項、臨床前研發(fā)、臨床研究及申報等，可以幫助學(xué)生了解研發(fā)的流程，拓展知識面，開闊視野，成為一個有“藥味”的管理人員。前面提到，創(chuàng)新是生物醫(yī)藥的靈魂，我期待亦弘商學(xué)院培養(yǎng)出更多具備創(chuàng)新思維和科學(xué)思維的未來領(lǐng)導(dǎo)者。