PD-1單抗在國(guó)外癌癥市場(chǎng)可謂是風(fēng)聲水起，同時(shí)也備受制藥企業(yè)歡迎，然而在國(guó)內(nèi)卻是"一藥難求"。相信這種情況很快就會(huì)被打破，近日有報(bào)道表示Opdivo可能成為第一個(gè)在國(guó)內(nèi)上市的PD-1單抗，并且最快將會(huì)在2018年第一季度獲CFDA批準(zhǔn)。此外，國(guó)內(nèi)藥企也不甘落后已經(jīng)紛紛開展了相關(guān)的III期臨床研究，如信達(dá)生物的IBI308、百濟(jì)神州的BGB-A317和恒瑞醫(yī)藥的SHR-1210等。

       百時(shí)美施貴寶-Opdivo

       Opdivo（Nivolumab）是全球首個(gè)上市的PD-1單抗，最早由日本批準(zhǔn)，2014年獲得FDA批準(zhǔn)用于治療黑色素瘤，到目前為此還獲FDA批準(zhǔn)用于治療非小細(xì)胞肺癌、經(jīng)典霍奇金淋巴瘤、頭頸部鱗癌、腎細(xì)胞癌、膀胱癌、結(jié)直腸癌、胃癌和肝細(xì)胞癌。

       由于國(guó)內(nèi)嚴(yán)格的藥物政策和審批流程，一般在國(guó)外上市多年后的新藥才會(huì)在國(guó)內(nèi)上市，但去年出臺(tái)的一項(xiàng)意見中將改變這一現(xiàn)象。2017年10月，國(guó)務(wù)院印發(fā)了《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》，這對(duì)我國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)創(chuàng)新發(fā)展具有里程碑意義，意見稿中明確進(jìn)口創(chuàng)新藥接受境外臨床實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。這項(xiàng)意見的出臺(tái)，將加快國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上新藥的上市速度，改善國(guó)內(nèi)癌癥患者長(zhǎng)期無(wú)藥可用的困境。

       就在意見出臺(tái)沒(méi)多久，2017年11月，百時(shí)美施貴寶向國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局（CDE）提交了Opdivo二線治療非小細(xì)胞肺癌的上市申請(qǐng)（JXSS1700015），2017年12月以"與現(xiàn)有治療手段相比具有明顯治療優(yōu)勢(shì)"的理由納入優(yōu)先審評(píng)。Opdivo廣泛的適應(yīng)癥、優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)都將是其獲得CFDA批準(zhǔn)的證據(jù)，并且由于國(guó)家相關(guān)政策的改變，可以相信Opdivo獲批只是將至而未至的事，有人認(rèn)為2018Q1就會(huì)得到批準(zhǔn)，拭目以待。

       恒瑞醫(yī)藥-SHR-1210

       早在2017年4月份，恒瑞醫(yī)藥就宣布啟動(dòng)PD-1抗體SHR-1210聯(lián)合培美曲塞加卡鉑一線治療晚期或轉(zhuǎn)移性非鱗癌非小細(xì)胞肺癌患者的開放性、隨機(jī)、多中心的III期臨床研究，目前的狀態(tài)為進(jìn)行中（招募中），已有54家醫(yī)院機(jī)構(gòu)、412名患者參與此研究，其主要終點(diǎn)為PFS，次要終點(diǎn)為ORR、DCR、DoR等。同月，恒瑞醫(yī)藥還啟動(dòng)了SHR-1210對(duì)照研究者選擇化療治療晚期或轉(zhuǎn)移性食管癌的隨機(jī)、開放、陽(yáng)性藥對(duì)照、多中心III期臨床研究，目前已有44家醫(yī)院機(jī)構(gòu)、438名患者參與此研究。

       2017年12月22日，恒瑞醫(yī)藥宣布啟動(dòng)SHR-1210二線治療晚期肝細(xì)胞癌（HCC）患者的隨機(jī)雙盲、安慰劑對(duì)照、多中心III期臨床研究，主要終點(diǎn)為OS，次要終點(diǎn)為ORR、DoR、DCR和TTP等，目前狀態(tài)為進(jìn)行中（尚未招幕）。

       根據(jù)藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)的數(shù)據(jù)顯示，SHR-1210單一用藥或組合用藥開展的其他II期研究有：非小細(xì)胞肺癌、晚期肝癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤、NK/T細(xì)胞淋巴瘤（鼻型），此外SHR-1210針對(duì)晚期實(shí)體瘤正在進(jìn)行探索性試驗(yàn)。

       信達(dá)生物-IBI308

       2017年5月18日，信達(dá)生物在國(guó)家臨床試驗(yàn)登記平臺(tái)上公示啟動(dòng)PD-1單抗IBI308二線治療晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺的III期研究，目前的狀態(tài)為進(jìn)行中（招募中），42家醫(yī)院機(jī)構(gòu)參與此研究。這項(xiàng)隨機(jī)、開放的III期研究的試驗(yàn)?zāi)康氖窃u(píng)估IBI308對(duì)比多西他賽用于一線含鉑化療失敗的晚期或轉(zhuǎn)移性鱗狀非小細(xì)胞肺癌治療的安全性和有效性，主要終點(diǎn)為總生存期（OS），次要終點(diǎn)為無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和持續(xù)緩解時(shí)間（DoR）。除去上面提到的III期臨床研究，IBI308就其他適應(yīng)癥進(jìn)行了II期臨床研究，如食管癌、經(jīng)典型霍奇金淋巴瘤和NK/T細(xì)胞淋巴瘤。

       信達(dá)生物創(chuàng)始人，董事長(zhǎng)兼總裁俞德超博士對(duì)IBI308 充滿信心，"IBI308是信達(dá)第四個(gè)獲得臨床批件的藥品，臨床前數(shù)據(jù)顯示出IBI308比目前市場(chǎng)上PD-1抗體藥物有更顯著的療效。"

       百濟(jì)神州-BGB-A317

       2017年10月12日，百濟(jì)神州在國(guó)家臨床試驗(yàn)登記平臺(tái)上公示啟動(dòng)PD-1單抗BGB-A317的一項(xiàng)III期臨床研究，與IBI308類似其患者為即往接受過(guò)含鉑類藥物治療的非小細(xì)胞肺癌人群，用于二線或三線治療，目前的狀態(tài)為進(jìn)行中（尚未招募），共有38家醫(yī)院機(jī)構(gòu)參與此研究。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的主要目的是評(píng)估BGB-A317與多西他賽相比的安全性及有效性，主要終點(diǎn)為OS，次要終點(diǎn)為ORR、PFS和DoR等，與信達(dá)生物IBI308的III期臨床試驗(yàn)有許多相似之處。

       近日，2018年1月3日，百濟(jì)神州公布啟動(dòng)一項(xiàng)比較BGB-A317和索拉非尼作為一線治療用于不可切除肝細(xì)胞癌患者的有效性和安全性的隨機(jī)開放標(biāo)簽多中心III期研究，主要終點(diǎn)為OS，次要終點(diǎn)為ORR、PFS和DoR等，尚未開始招募且目前只有兩家醫(yī)院機(jī)構(gòu)參與。除此之外，生物制品BGB-A317正在進(jìn)行中的臨床II期研究還有：膀胱尿路上皮癌、霍奇金淋巴瘤、食管癌/胃癌或胃食管結(jié)合部癌，當(dāng)然百濟(jì)神州不僅進(jìn)行了BGB-A317單一用藥的研究，同時(shí)也研究了組合用藥的效果。

       百時(shí)美施貴寶PD-1單抗Opdivo的上市申請(qǐng)針對(duì)的是非小細(xì)胞肺癌，同樣上述三家國(guó)內(nèi)藥企PD-1單抗最早開始的也是進(jìn)行的非小細(xì)胞肺癌的III期臨床試驗(yàn)。肺癌是世界上最常見的惡性腫瘤之一，已是我國(guó)惡性腫瘤死亡原因的第一位，而非小細(xì)胞肺癌占所有肺癌的80%。龐大的患者人群不僅為開展臨床研究提供了充足的志愿者，同時(shí)也是國(guó)家與人民亟待解決的問(wèn)題。

       Opdivo無(wú)需在國(guó)內(nèi)進(jìn)行臨床研究，其國(guó)外充足的臨床數(shù)據(jù)已經(jīng)足夠，成為第一個(gè)國(guó)內(nèi)上市的PD-1抗腫瘤藥物馬上就會(huì)實(shí)現(xiàn)。PD-1腫瘤免疫療法的抗腫瘤效果是不容置疑的，比較上述恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物和百濟(jì)神州啟動(dòng)III期臨床試驗(yàn)的時(shí)間，恒瑞醫(yī)藥極有可能會(huì)領(lǐng)先另外兩家獲得CFDA批準(zhǔn)，但是如何設(shè)計(jì)試驗(yàn)以獲得優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)至關(guān)重要，真誠(chéng)希望各藥企盡快做出好藥！

       參考來(lái)源：

       1. Opdivo, Repatha and Lynparza likely among China's 2018 blockbuster nods: report

       2. 藥物臨床試驗(yàn)登記與信息公示平臺(tái)及相關(guān)藥企官網(wǎng)。

       附表：IBI308、BGB-A317和SHR-1210目前開展的臨床II期研究

       作者簡(jiǎn)介：知行，生物化工碩士，從事細(xì)胞培養(yǎng)方面的研究。工作之余密切關(guān)注國(guó)內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)動(dòng)態(tài)以及研究進(jìn)展，用簡(jiǎn)單的語(yǔ)言講述不簡(jiǎn)單的未來(lái)，一個(gè)不斷前行的醫(yī)藥人。