腫瘤藥物是當(dāng)下國(guó)內(nèi)外藥物研究最為主要的領(lǐng)域，而細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥物作為目前惡性腫瘤治療的主要手段又是一直以來(lái)腫瘤藥物研究的主要方向。我國(guó)近年來(lái)也有諸多抗腫瘤新藥分子成功進(jìn)入臨床或已上市，更有諸多抗腫瘤藥物分子處于臨床前研究階段。由于細(xì)胞毒類(lèi)抗癌藥物在抑制腫瘤細(xì)胞的同時(shí)往往會(huì)產(chǎn)生較大的毒副作用，該類(lèi)藥物的臨床前研究也往往有其特殊性，下面我們一起來(lái)探討一下一個(gè)細(xì)胞毒類(lèi)腫瘤藥物在上臨床前都做了哪些工作。
一． 藥物有效性研究
有效是一個(gè)化合物具備藥物開(kāi)發(fā)潛力的前提條件，因此，當(dāng)我們拿到相應(yīng)的化合物，首先進(jìn)行的便是有效性研究。通過(guò)有效性探索，我們可以了解到相應(yīng)化合物的藥物開(kāi)發(fā)潛力、作用強(qiáng)度、作用機(jī)制以及對(duì)不同種類(lèi)腫瘤的敏感性等多方面信息。
一般而言，在我們拿到藥物分子后，首先進(jìn)行的是體外活性篩選實(shí)驗(yàn)。我們可以通過(guò)SRB法、MTT法等實(shí)驗(yàn)，獲得藥物對(duì)不同腫瘤細(xì)胞的作用想過(guò)參數(shù)。這些參數(shù)包括：GI50（生長(zhǎng)抑制率為50%的樣品濃度）、TGI（生長(zhǎng)抑制率為時(shí)的樣品濃度）及IC50（細(xì)胞死亡率為50%時(shí)的樣品濃度）等。美國(guó)國(guó)立腫瘤研究所（NCI）將GI50<30 nmol/L定為抗腫瘤藥物體外活性篩選有效的初步標(biāo)準(zhǔn)之一。
對(duì)于體外活性篩選得到的活性分子，我們需要進(jìn)一步通過(guò)動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)來(lái)考察藥物分子對(duì)特定腫瘤的抑制作用，并通過(guò)體內(nèi)試驗(yàn)探討藥物的給藥劑量、給藥途徑以及頻率。一般來(lái)水，我們會(huì)通過(guò)原位或腹腔皮下移植給無(wú)胸腺小鼠或聯(lián)合免疫缺陷小鼠體內(nèi)種入人癌細(xì)胞系，然后通過(guò)不同劑量給藥、并通過(guò)瘤徑縮小程度等指標(biāo)來(lái)確認(rèn)藥物的有效性。
二． 藥物安全性研究
細(xì)胞毒類(lèi)腫瘤藥物一般**較大，尤其對(duì)于代謝旺盛的組織危害較大，且一般具有組織蓄積性及延遲性。因此，該類(lèi)藥物的安全性研究也是其臨床前不可或缺的一個(gè)環(huán)節(jié)。
一般而言，細(xì)胞毒類(lèi)腫瘤藥物的安全性研究包括：急毒實(shí)驗(yàn)、長(zhǎng)期**試驗(yàn)、局部刺激性試驗(yàn)、遺傳**、生殖**和致癌性試驗(yàn)以及毒動(dòng)學(xué)試驗(yàn)等。通過(guò)這些試驗(yàn)，我們可以：a，大致確定藥物上臨床的起始給藥劑量；b，大致確定藥物主要產(chǎn)生毒副作用的組織或器官；c，藥物所產(chǎn)生**的性質(zhì)、程度以及可逆性等信息。
三． 藥物制備工藝開(kāi)發(fā)
很多優(yōu)秀的藥物分子，由于難以通過(guò)提取、合成拿到足夠多、足夠純的量而制約著臨床前以及臨床研究。因此，藥物制備工藝開(kāi)發(fā)也是藥物臨床前必須要經(jīng)歷的環(huán)節(jié)，通過(guò)工藝開(kāi)發(fā)，我們可以拿到公斤、百公斤，甚至噸、百噸級(jí)的藥物，為臨床研究及未來(lái)市場(chǎng)需求提供保障。
小結(jié)：
當(dāng)下，我國(guó)正處藥物研發(fā)崛起的大好時(shí)機(jī)，除了很多已經(jīng)上市或進(jìn)入臨床研究的藥物分子，還有很多優(yōu)秀藥物分子，尤其是細(xì)胞毒類(lèi)抗腫瘤藥物分子處于臨床前開(kāi)發(fā)階段。更好的把握藥物臨床前該做的事，有利于加速藥物的開(kāi)發(fā)速度，并提高藥物開(kāi)發(fā)的成功率。
作者簡(jiǎn)介：木子，藥學(xué)碩士，生物制藥專(zhuān)業(yè)，長(zhǎng)期從事新藥研發(fā)，長(zhǎng)期關(guān)注剖析國(guó)內(nèi)外藥物市場(chǎng)動(dòng)態(tài)，擅長(zhǎng)生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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