萬春藥業(yè)(BeyondSpring)在2018年的ASCO-SITC臨床腫瘤免疫學(xué)研討會(huì)上，公開了其主要藥物Plinabulin（普那布林）多項(xiàng)研究的積極數(shù)據(jù)。研究結(jié)果顯示，該藥物可用于預(yù)防與化療相關(guān)的中性粒細(xì)胞減少癥，并且即將進(jìn)入3期臨床試驗(yàn)。此外，萬春藥業(yè)還宣布了一項(xiàng)Plinabulin與其他腫瘤免疫（IO）藥物聯(lián)用的廣泛計(jì)劃。
中性粒細(xì)胞是一種白細(xì)胞，是抵抗感染的主要手段。許多類型的細(xì)胞**化學(xué)療法殺死所有快速分裂的細(xì)胞，包括腫瘤細(xì)胞，還有健康的白細(xì)胞。中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率在很大程度上取決于化療的種類、疾病和患者的背景，影響著7％到65％的接受化療的患者。大多數(shù)化療引起的中性粒細(xì)胞減少癥病例發(fā)生在藥物治療的第一周期，在10％至20％的患者中導(dǎo)致進(jìn)一步給藥的延遲、減低化療劑量或化療提前終止。中性粒細(xì)胞減少癥患者更容易受到細(xì)菌感染，如果不及時(shí)就醫(yī)，可能會(huì)對(duì)生命構(gòu)成威脅。大約20％的嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥患者發(fā)生嚴(yán)重的細(xì)菌感染。不幸的是，這些感染的最初跡象可能難以檢測(cè)，因?yàn)槿狈γ庖邞?yīng)答的患者不會(huì)顯示感染的常見征兆，如炎癥或發(fā)熱。每年有超過6萬名患者因中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱而住院，這往往會(huì)導(dǎo)致中性粒細(xì)胞減少癥患者的嚴(yán)重感染。自1988年以來，只有G-CSF被批準(zhǔn)用于預(yù)防中性粒細(xì)胞減少。由于其副作用（如骨疼痛）以及作為生物藥物的高成本，使其使用受到限制，僅用于約20％的患者。
▲Plinabulin的分子結(jié)構(gòu)式（圖片來源：維基百科）
Plinabulin是一種鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF-H1）激活劑，它能夠破壞細(xì)胞骨架中的微管網(wǎng)絡(luò)并釋放GEF-H1。該過程激活下游信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，導(dǎo)致蛋白質(zhì)c-Jun的活化。激活的c-Jun進(jìn)入樹突狀細(xì)胞的細(xì)胞核，上調(diào)免疫相關(guān)基因，進(jìn)而激活一系列相關(guān)基因，促進(jìn)樹突細(xì)胞（DC）成熟、T細(xì)胞活化和預(yù)防中性粒細(xì)胞減少。此外，Plinabulin還是一種非G-CSF劑，通過逆轉(zhuǎn)由多西紫杉醇誘導(dǎo)的骨髓中嗜中性粒細(xì)胞的阻斷形成，維持中性粒細(xì)胞水平在正常范圍內(nèi)，以一個(gè)不同于G-CSF的機(jī)制防止CIN。臨床前研究中已經(jīng)顯示，Plinabulin可防止由不同抗腫瘤機(jī)制的化療藥物引起的中性粒細(xì)胞減少。
預(yù)防多西紫杉醇（Docetaxel）化療誘導(dǎo)中性粒細(xì)胞減少癥的全球2/3期臨床試驗(yàn)（研究105）研究共募集了55例晚期或轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）患者。其中2期臨床試驗(yàn)部分證明，Plinabulin（20毫克/平方米）與Neulasta相比，對(duì)嚴(yán)重中性粒細(xì)胞減少癥的持續(xù)時(shí)間（DSN）非常相似，4級(jí)中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率幾乎相同（15%比14%）。此外，2期臨床確定推薦3期試驗(yàn)劑量（RP3D）的主要目標(biāo)也已經(jīng)實(shí)現(xiàn)，研究將在多西紫杉醇使用30分鐘后，單劑量使用20毫克/平方米Plinabulin。Plinabulin目前已經(jīng)開始準(zhǔn)備進(jìn)入研究105的3期臨床實(shí)驗(yàn)部分。
▲萬春藥業(yè)的豐富臨床管線（圖片來源：萬春藥業(yè)）
此外，萬春藥業(yè)宣布將啟動(dòng)一個(gè)三聯(lián)腫瘤免疫學(xué)的廣泛計(jì)劃，包括了兩種類型的三聯(lián)組合。第一個(gè)組合為PD-1抑制劑/CTLA-4抑制劑/Plinabulin，第二個(gè)為PD-1抑制劑/化療/Plinabulin。萬春藥業(yè)還展出了Plinabulin與Nivolumab聯(lián)合治療NSCLC的1期臨床安全性數(shù)據(jù)。該公司展示了與多西紫杉醇聯(lián)合使用時(shí)，Plinabulin的免疫增強(qiáng)作用，顯示出延長(zhǎng)的緩解持續(xù)時(shí)間（DoR）。Plinabulin還有可能做為一種PDE4抑制劑，用于治療炎癥性疾病如濕疹，牛皮癬和慢性阻塞性肺?。–OPD），該藥物與檢查點(diǎn)抑制劑觀察到的與免疫相關(guān)不良事件（IR-AEs）相似。
萬春藥業(yè)的兩項(xiàng)嗜中性粒細(xì)胞減少癥試驗(yàn)的首席研究員Douglas Blayney博士說：“這個(gè)數(shù)據(jù)對(duì)于萬春藥業(yè)來說非常有希望，因?yàn)檫@是與Neulasta的第一次頭對(duì)頭比較，顯示了Plinabulin和Neulasta非常相似的4級(jí)中性粒細(xì)胞減少發(fā)生率和DSN。”
▲萬春藥業(yè)聯(lián)合創(chuàng)始人、董事長(zhǎng)兼首席執(zhí)行官黃嵐博士（圖片來源：萬春藥業(yè)）
萬春藥業(yè)的首席執(zhí)行官黃嵐博士總結(jié)說：“我們對(duì)Plinabulin的穩(wěn)定數(shù)據(jù)感到非常鼓舞，這為推進(jìn)Plinabulin作為多種適應(yīng)癥的平臺(tái)藥物提供了有力的依據(jù)。該藥物針對(duì)的CIN適應(yīng)癥使我們?cè)诖笮腿蚴袌?chǎng)上有了一個(gè)接近市場(chǎng)的腫瘤藥物機(jī)會(huì)。我們預(yù)計(jì)三聯(lián)IO組合將在此后鞏固我們作為腫瘤領(lǐng)域關(guān)鍵參與者的地位。”
我們希望這款藥物能夠在3期臨床試驗(yàn)中順利進(jìn)行，也在和其他腫瘤免疫藥物的聯(lián)用中繼續(xù)取得進(jìn)展，為患者們帶來改變生命的新療法。
原標(biāo)題：萬春藥業(yè)公布多項(xiàng)普那布林積極臨床結(jié)果
參考資料：
[1] BeyondSpring Presents Promising Data for Lead Asset Plinabulin at 2018 ASCO-SITC Clinical Immuno-Oncology Symposium
[2] BeyondSpring官網(wǎng)
[3] 藥明康德微信公眾號(hào) -萬春藥業(yè)新藥Plinabulin2期臨床結(jié)果積極，防止化療副作用
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