2018年3月2日，Verona Pharma宣布其在研新藥RPL554治療囊腫性纖維化（cystic fibrosis，CF）的IIa期臨床試驗獲得積極結(jié)果，單劑量RPL554較基線1秒鐘用力呼氣量（forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1）增加6%（P<0.05）達(dá)到預(yù)期結(jié)果，當(dāng)天Verona的股價上升20%。
CF是美國和歐洲最常見的致死遺傳性疾病，通常會造成患者的肺功能受損，被FDA認(rèn)定為罕見病。由于CF患者肺部中分泌的黏液太黏稠，一方面不能發(fā)揮正常作用，另一方面還會頻繁和持續(xù)地感染細(xì)菌等。CF是由于囊性纖維化跨膜傳導(dǎo)調(diào)節(jié)因子(cystic fibrosis trans membrane conductance regulator, CFTR)基因外顯子有缺失導(dǎo)致的，目前還沒有針對CF的治療方式，經(jīng)常性的醫(yī)院治療嚴(yán)重地降低了患者的生活質(zhì)量，CF患者的平均死亡年齡為40歲。全球范圍內(nèi)共有70,000名CF患者，而美國就占據(jù)了42.9%的，且每年會增加1,000例新生患者。
Verona Pharma研發(fā)的創(chuàng)新藥RPL554是一種磷酸二酯酶3（PDE3）/磷酸二酯酶4（PDE4）雙抑制劑，是一種氣噴霧型抗炎藥物和支氣管擴(kuò)張劑，在Verona的研發(fā)管線中RPL554目前正處于慢性阻塞性肺疾?。–OPD）和CF的II期一線用藥的臨床試驗中，同時還會將其應(yīng)用到哮喘的治療中。
RPL554的設(shè)計宗旨是將療效化的同時降低副作用，作為PDE3/PDE4雙抑制劑，RPL554采用的PDE4抑制劑在化學(xué)結(jié)構(gòu)上與傳統(tǒng)的PDE4抑制劑具有直接的區(qū)別（避免了相關(guān)的腸胃等副作用），同時RPL554對PDE3/PDE4的高篩選性降低了其脫靶效應(yīng)。對于呼吸道疾病，RPL554主要通過三個方面發(fā)生作用：舒緩呼吸道肌肉，增加支氣管擴(kuò)張性；作用于炎癥細(xì)胞，增強(qiáng)抗炎效果；作用于表皮細(xì)胞，加速黏膜纖毛的清除能力。據(jù)Verona報道，在早期的臨床實驗中與安慰劑相比，RPL554從統(tǒng)計學(xué)意義上表現(xiàn)出對肺部功能的顯著性增強(qiáng)作用。
RPL554（PDE3/PDE4雙抑制劑）的作用機(jī)理
（來源于Verona Pharma官網(wǎng)）
2018年3月2日Verona公布的IIa臨床試驗的主要目的是評價RPL554在CF患者體內(nèi)耐受性及其PK/PD（藥動學(xué)/藥效學(xué)），這項隨機(jī)、安慰劑對照組采用1.5 mg和6.0 mg的治療劑量，試驗結(jié)果發(fā)布當(dāng)天其股價就上漲20%。
試驗數(shù)據(jù)表明，其主要終點PK/PD與RPL554治療COPD患者時達(dá)成一致，其半衰期在1.5 mg和6.0 mg時分別為7.5 h和10.1 h。而其次要終點FEV1達(dá)到甚至超出Verona的預(yù)期，在1.5 mg和6.0 mg時分別超出基線的4%（P<0.05）和6%（P<0.05），表明將抗炎藥物和支氣管擴(kuò)張劑混合在一起的噴霧制劑RPL554可能會提高CF患者的生活質(zhì)量。
"單劑量作用下較基線將FEV1提高6%對CF患者是至關(guān)重要的成果。"這項試驗的首席督察官Andres Floto教授講到。但我們不得不注意到這項IIa臨床試驗是一項小范圍（10名患者）、短時間的試驗，并且較為詳細(xì)的臨床結(jié)果還未公布，現(xiàn)階段Verona得到結(jié)果還有待進(jìn)一步驗證。而IIa臨床試驗是一項探索性研究，主要目的是研究藥物的劑量范圍及PK/PD，IIb臨床試驗將對其有效性和安全性進(jìn)一步研究，Verona后續(xù)關(guān)于RPL554的IIb臨床試驗將會盡快開展與揭曉。
Jan-Anders Karlsson
（來源于Verona Pharma官網(wǎng)）
Verona的CEO Jan-Anders Karlsson博士很認(rèn)同這次的試驗結(jié)果，并對RPL554的COPD的IIb試驗數(shù)據(jù)很是期待，"這次的試驗數(shù)據(jù)支持著RPL554在CF治療上的發(fā)展，我們期待2018Q2初宣布RPL554對COPD維持性治療的臨床IIb頂線試驗結(jié)果，并進(jìn)一步優(yōu)化RPL554未來的發(fā)展重心。"
參考來源：
1. Verona jumps as midphase cystic fibrosis data dial up hopes；
2. Verona Pharma官網(wǎng)。
作者簡介：知行，生物化工碩士，從事細(xì)胞培養(yǎng)方面的研究。工作之余密切關(guān)注國內(nèi)外醫(yī)藥行業(yè)動態(tài)以及研究進(jìn)展，用簡單的語言講述不簡單的未來，一個不斷前行的醫(yī)藥人。
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