目前，Agios旗下急性髓性白血病藥物AGI-120(Ivosidenib)已經獲得美國FDA孤兒藥認定，并已向FDA提交上市申請，在該藥物正要上市之際，讓我們一起來看看該藥物分子的優(yōu)化過程。
我們知道，異檸檬酸脫氫酶（IDH1，IDH2）點突變被發(fā)現于多種腫瘤中，包括膠質瘤、膽管癌、軟骨肉瘤以及急性髓性白血病。突變的IDH酶可以導致腫瘤代謝產物2-羥基戊二酸酯（2-HG）積累。由于2-HG結構類似于α-酮戊二酸（α-KG），因此可以競爭性地抑制α-KG雙加氧酶，從而影響細胞的正常分化并導致致瘤性轉變。
現有的研究證實，抑制IDH可有效減少增殖癌細胞的異化程度，因此，IDH被當做一個癌癥代謝治療靶點來進行藥物開發(fā)。新基和Agios共同開發(fā)的急性白血病藥物Enasidenib就是FDA批準的第一個IDH2抑制劑。除此之外，Agios還曾報道過IDH1抑制劑AGI-5198，但該分子由于成藥性較差（主要為代謝穩(wěn)定性差），一直未進入臨床研究，因此，Agios的研究人員一直在對該藥物分子進行改構修飾。
圖一 AGI-5198母核
Agios的研究人員指出：代謝實驗發(fā)現，AGI-5198代謝穩(wěn)定差的主要原因是，NADPH依賴的環(huán)己基（R1）和咪唑（R4）氧化。針對這些前期基礎，研究人員首先進行了如下圖二所示結構修飾。
圖二 修飾得到AGI-14100
如圖二所示當將AGI-5198中的咪唑環(huán)用甘氨酸氨基甲酸酯替換（化合物1），抑制效果有所提高，但代謝清除率依舊很高。將R2的甲基換成氯原子，并將R1替換成二氟環(huán)丁烷得到的化合物2抑制效果下降，但代謝穩(wěn)定性明顯提高。進一步將甘氨酸氨基甲酸酯替換成脯氨酸甲酸酯得到化合物3，發(fā)現抑制活性保留，但代謝穩(wěn)定性（肝 臟清除時間）未得到進一步提高。通過對R4進行的進一步替換修飾，研究人員發(fā)現，當R4為4號位帶有吸電子取代的吡啶環(huán)時，可以讓分子得到理想的抑制活性及代謝穩(wěn)定性。進一步將R3芳基5位進行氟代得到了抑制活性在nM級別的高代謝穩(wěn)定性化合物AGI-14100。
AGI-14100進一步的動物實現再一次證明了其較高的抑制活性及代謝穩(wěn)定性。但遺憾的是，AGI-14100針對人孕烷X受體實驗顯示其可能為一種細胞色素P450(CYP)誘導物。為應對此問題，研究人員對AGI-14100進行了進一步修飾。
圖三 進一步修飾得到AGI-120
如圖三所示，進一步的修飾與生物評價發(fā)現，R3為吡啶環(huán)取代的化合物AG-120擁有很好的抑制活性及穩(wěn)定性，且hPXR活性明顯下降。
圖四 2-HG抑制實驗
針對AGI-120的進一步活性評價發(fā)現，對IDH1具有很高的選擇抑制性（不抑制IDH2）。同時，研究人員還發(fā)現，AGI-120可以透過血腦屏障，因而可以用于腦膠質瘤的治療。
Agios公司研究人員指出，Agios旗下開發(fā)的IDH2抑制劑enasidenib，以及此次開發(fā)的IDH1抑制劑AGI-120提供了一種基于細胞分化的新型癌癥治療方法。臨床研究證實，AGI-120具有很高的安全性，且對實體瘤及惡性血液病均有較好效果，具有很大的市場開發(fā)潛力。目前，AGI-120作為急性髓性白血病藥物已經獲得美國FDA孤兒藥認定，并已向FDA提交上市申請，讓我們一起期待。
作者簡介：木子，藥學碩士，生物制藥專業(yè)，長期從事新藥研發(fā)，長期關注剖析國內外藥物市場動態(tài)，擅長生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
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