對于未來**的生產(chǎn)，如今的工藝是否足夠有效？

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2018-03-19

雖然**對許多患者群體尤其是兒童的生存至關重要，但是以前人們認為**是低收入產(chǎn)品，從市場中得到的收益有限。因此，多年來北美的**生產(chǎn)商數(shù)量大幅下降。

雖然**對許多患者群體尤其是兒童的生存至關重要，但是以前人們認為**是低收入產(chǎn)品，從市場中得到的收益有限。因此，多年來北美的**生產(chǎn)商數(shù)量大幅下降。然而，新趨勢正在改變**市場，基于病毒載體的**和其他療法成為許多疾病治療的關鍵，使**市場有了新的活力。即使是在細胞和基因治療的開創(chuàng)性領域，也將病毒載體的應用作為**和治療疾病的平臺。隨著藥品評價標準持續(xù)向高價值轉變，低產(chǎn)量（low-volume）**和基于病毒載體的藥物生產(chǎn)商有必要認識到當今生產(chǎn)工藝的局限性，從而克服生產(chǎn)**和病毒載體的挑戰(zhàn)性、復雜性和高成本問題。

病毒載體和能夠激發(fā)顛覆性（Game-Changing）增長的治療性**

**生產(chǎn)是一個復雜多變的醫(yī)藥領域，預計未來幾年其收益將大幅增長。到2025年，該領域的市場收益預計將達到1000億美元（2011年僅為29億美元）[1]。預防性**如兒童接種**的需求將持續(xù)存在。病毒載體（如腺病毒）是在腫瘤的免疫治療和**的交叉領域，具有良好的發(fā)展前景。2016年，探索“基于病毒載體治療病毒的**”的有效臨床試驗超過700個，如逆轉錄病毒和牛痘（如下圖所示）[2]。

另一個值得關注的發(fā)展領域是溶瘤病毒，如IMLYGIC(TM)，這是一種基因修飾的溶瘤病毒，用于治療初次手術后復發(fā)的黑色素瘤患者的不可切除的皮膚，皮下和淋巴結病變[3]。IMLYGIC于2015年被批準，是第一個被批準的此類療法藥物。

雖然這些創(chuàng)新藥對于患者護理來說具有重要意義，但由于生產(chǎn)工藝繁瑣且效率低下，生產(chǎn)過程中面臨許多挑戰(zhàn)。要了解如何解決目前**生產(chǎn)工藝中的問題，首先要了解它們所面臨的挑戰(zhàn)。

**生產(chǎn)工藝

現(xiàn)在所用的**生產(chǎn)工藝是多年前開發(fā)的?？茖W家采用了經(jīng)驗主義方法，這種方法有時會難以擴大規(guī)模或不能應用經(jīng)濟性的生產(chǎn)工藝。目前針對較小患者群的基于病毒載體的**價格較高但產(chǎn)量（volumes）較小，因此探索成本較低的**生產(chǎn)方法勢在必行。利用**生產(chǎn)的上游和下游技術的快速進步是其中一種解決方法。

傳統(tǒng)工藝的一個主要問題是未基于平臺技術，例如，通常依靠原有的細胞基質，流感**的生產(chǎn)則依靠雞蛋制造人類抗體。許多細胞系對病毒繁殖非常有用。但是，它們尚未用于生產(chǎn)批準的**，為了便于監(jiān)管部門的審批，應對新細胞系進行安全記錄?？紤]到安全性以及可規(guī)模化的高產(chǎn)量生產(chǎn)（high volumes），應優(yōu)選無動物來源的細胞培養(yǎng)基（animal origin-free cell culture media）。另外，對于貼壁依賴型細胞（anchorage-dependent cells），培養(yǎng)成功與否取決于細胞生長的表面。貼壁細胞通常在轉瓶（roller bottles）或細胞工廠（cell factories）中生長，但這些技術難以規(guī)模化生產(chǎn)。在這種情況下，可以使用微載體。有了這些工具，通過限度地提高表面積-體積比，可以進行高產(chǎn)量生產(chǎn)。由于擔心交叉污染，監(jiān)管部門不鼓勵使用轉瓶。這也推動公司轉向使用生物反應器的微載體系統(tǒng)。舊工藝不僅難以滿足現(xiàn)代需求，而且隨監(jiān)管要求不斷增加，也難以保持其合規(guī)性。

早期**工藝的另一個挑戰(zhàn)是使用離心分離或排阻色譜法（size-exclusion chromatography）進行凈化和拋光。雖然這些技術在凈化方面十分強大，但它們不易規(guī)?；?。這個問題可以通過使用混合模式層析介質來解決（multimodal chromatography resin），例如GE公司的新型復合模式層析介質Capto? Core 700，允許在溢流通道中收集目標分子時有效捕獲污染物。Capto? Core 700樹脂可以提高速度并提高工藝的經(jīng)濟性，這對**生產(chǎn)至關重要，以降低生產(chǎn)成本，保持競爭力。

**生產(chǎn)中的一次性使用設備

在生物制藥領域，一次性使用（single-use 或disposable）設備是指一次性使用后即可拋棄的使用物品或設備。生產(chǎn)一次性使用設備的技術被稱為一次性使用技術（single-use technology）。近年來，隨著該技術的不斷發(fā)展，已廣泛應用于生物制藥領域，并開始改變該領域的生產(chǎn)方式，產(chǎn)生了一系列一次性使用設備。生物制藥領域一次性使用設備主要包括一次性混合系統(tǒng)、一次性生物反應器、一次性純化系統(tǒng)及一次性灌裝系統(tǒng)[4]。使用一次性技術（single-use technology ，SUT）是提高規(guī)?；蜕a(chǎn)工藝經(jīng)濟性的一種有效方法。除了少數(shù)例外情況，如基于細胞的流感，大多數(shù)**批生產(chǎn)范圍為100至500升，這使得SUT成為理想選擇。SUT的其他特性，如清潔要求的降低，批次周轉時間（turnaround time）的改善以及靈活性的提高也使其成為一種有吸引力的選擇。更快的周轉時間對專注于流感預防的人尤其有吸引力，因為它需要更快的開發(fā)速度，大規(guī)模生產(chǎn)和快速生產(chǎn)。雖然SUT所需耗材數(shù)量巨大，但占地面積較小且清潔要求較少帶來的成本節(jié)約可以彌補其高耗材數(shù)量。此外，建造不銹鋼設施可能需要三到五年的時間，而建造一次性設施的平均時間為12-18個月。時間縮短意味著成本節(jié)約，更重要的是，它大大降低了公司在需求確定之前預測容量的風險。

SUT還有助于多產(chǎn)品生產(chǎn)，這在**行業(yè)中很常見，尤其是在小公司中。由于SUT與活病毒的生產(chǎn)有關，因此可以在一定程度上避免可能來自未充分清潔的不銹鋼設備的交叉污染。盡管如此，SUT不適用于生產(chǎn)工藝要求非常苛刻的化學條件的**或任何具有大規(guī)模需求的藥物。

總之，**生產(chǎn)正從實驗室工藝轉變?yōu)橥ㄟ^經(jīng)濟性計算在生產(chǎn)早期進行合理設計。為解決世界各地多種人群的疾病預防問題，**的規(guī)?；a(chǎn)至關重要。利用SUT和現(xiàn)代樹脂技術相結合的方法，企業(yè)可以在多元化和不斷增長的市場中取得成功。

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