Nature：科學家找到肝癌“抑癌蛋白” 有望帶來診療新思路

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2018-03-22

今日，頂尖學術期刊《自然》上刊登了一項來自瑞士巴塞爾大學（University of Basel）的研究——研究人員們發(fā)現(xiàn)了一種之前從未被報道過的抑癌蛋白，其背后有著出人意料的抗癌機制。研究人員們認為，這項發(fā)現(xiàn)有望為肝癌的診療提供新思路。

圖片來源：University of Basel, Biozentrum/Swiss Nanoscience Institute

眾所周知，肝癌是一種嚴重的疾病，也是全球因癌癥導致死亡的第二大原因。而在肝癌中，肝細胞癌（hepatocellular carcinoma）又占了將近90%。近20年來，全球肝癌的發(fā)病率不斷攀升。在巴塞爾大學所在的瑞士，肝癌患者的數(shù)量竟翻了一番！

肝癌之所以難治，一大原因在于其診斷的難度——由于缺乏明確的早期癥狀，大部分肝細胞癌患者在診斷時，都已經(jīng)進入了晚期。此時，肝臟往往已經(jīng)嚴重受損，患者的預后也因此極不樂觀。如果能找到全新的診療手段，無疑將為這些患者帶來福音。

▲本研究的通訊作者Michael N. Hall教授（圖片來源：By Ingrid Singh, Photo Department, Biozentrum, University of Basel, Switzerland (Biozentrum, University of Basel, Switzerland) [CC BY-SA 3.0 (https://creativecommons.org/licenses/by-sa/3.0)], via Wikimedia Commons）

為了了解哪些蛋白可能在肝癌的發(fā)病過程中起作用，巴塞爾大學的Michael N. Hall教授團隊做了一個巧妙的實驗。他們在小鼠模型的肝臟中激活了mTOR信號通路，誘導肝細胞癌的發(fā)生。隨后，他們在肝癌組織和健康組織中分析了超過4000種蛋白，尋找其中的異同。其中，一款叫做LHPP的酶在兩類組織里展現(xiàn)出了顯著的數(shù)量差異。

“我們很驚訝地發(fā)現(xiàn)，LHPP在健康組織中存在，但在腫瘤組織里幾乎消失了。”該研究的第一作者Sravanth Hindupur博士說道。

▲LHPP蛋白的水平出現(xiàn)了顯著下降（圖片來源：《自然》）

究竟是肝癌導致LHPP水平的下降，還是LHPP水平下降誘發(fā)了肝癌？為了回答這個問題，研究人員們在這些誘變小鼠的肝臟中，使用腺相關病毒，再次引入了LHPP基因。他們發(fā)現(xiàn)在LHPP的作用下，小鼠肝臟腫瘤顯著減少。這一結(jié)果表明LHPP有著抑制腫瘤形成、維持肝臟功能的作用。

▲引入LHPP顯著減少了腫瘤負擔（圖片來源：《自然》）

類似的現(xiàn)象在人類中也同樣存在。“和小鼠模型類似，我們在肝癌患者的腫瘤里看到了LHPP水平的驚人下降。” Hindupur博士補充說。更令人在意的是，肝癌的嚴重程度與患者的預期壽命與LHPP的水平呈相關關系。如果這一蛋白徹底消失，肝癌患者的平均壽命會短上2年。

毫無疑問，LHPP正是我們所說的“抑癌蛋白”。當這類蛋白表達時，就能預防細胞不受控的生長于增殖。而一旦它們出現(xiàn)缺陷，就會誘發(fā)癌癥，并縮短患者的預期壽命。那它的具體機理究竟是什么？研究人員們通過實驗進一步做了闡述。

▲LHPP在真核生物中相對比較保守，暗示了它的功能重要性（圖片來源：《自然》）

從功能上看，LHPP是一種磷酸酶，它的作用對象是蛋白質(zhì)中與組氨酸相連的磷酸基團。倘若LHPP的水平出現(xiàn)了下調(diào)，細胞中的蛋白質(zhì)組氨酸磷酸化水平就會增加，這會讓一些蛋白的活性上升，從而帶來不受控的細胞增殖。由于這一蛋白的作用是普遍的，研究人員們表示它可能在肝癌之外的其他癌癥發(fā)病中也扮演了重要作用。

這一研究有著重要的科研價值和應用價值。在科研上，我們了解到組氨酸的磷酸化水平和癌癥息息相關，也可以通過分析LHPP的下游蛋白尋找到對癌癥發(fā)展起到重要作用的蛋白靶點。在實際應用上，LHPP本身就可以作為一個生物標志物，評估患者的肝癌風險或進展程度。肝癌診療的新突破，或許就在不遠方。

參考資料：

[1] The protein histidine phosphatase LHPP is a tumour suppressor

[2] Researchers discover new anti-cancer protein

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