新發(fā)現(xiàn)可能幫助開發(fā)基于靶向tau蛋白生成過程的AD療法

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來源：藥明康德

2018-03-29

阿茲海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）的兩大特征是在患者大腦中出現(xiàn)的淀粉樣蛋白（beta-amyloid）沉積和tau蛋白形成的纏結(jié)。但是，很多在大腦中出現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積的老年人并沒有失智癥癥狀。

阿茲海默?。ˋlzheimer’s disease，AD）的兩大特征是在患者大腦中出現(xiàn)的淀粉樣蛋白（beta-amyloid）沉積和tau蛋白形成的纏結(jié)。但是，很多在大腦中出現(xiàn)淀粉樣蛋白沉積的老年人并沒有失智癥癥狀。而與AD相關(guān)的記憶喪失和頭腦混亂的癥狀與tau蛋白纏結(jié)相關(guān)。因此，近年來已有多種療法試圖靶向tau蛋白的產(chǎn)生和清除過程來治療AD。日前在《Neuron》科學期刊上發(fā)表的最新研究表明，tau蛋白在神經(jīng)細胞中的生成和分泌過程是一個主動的，受到調(diào)節(jié)的過程。這項發(fā)現(xiàn)可能幫助開發(fā)出基于靶向tau蛋白生成過程的AD療法。

研究人員多年以前就發(fā)現(xiàn)在AD患者的腦脊液中存在著高水平的tau蛋白。Tau蛋白通常只存在于細胞內(nèi)部，因此在細胞外液中發(fā)現(xiàn)這一蛋白是個令人驚異的發(fā)現(xiàn)。因為AD患者的大腦中有大量神經(jīng)細胞死亡，因此研究人員以為腦脊液中出現(xiàn)的tau蛋白是死去的神經(jīng)細胞裂解時釋放出來的。但是另外一種可能性是在AD的發(fā)病過程中神經(jīng)細胞主動生成和分泌更多tau蛋白。

位于美國圣路易斯的華盛頓大學（Washington University）的研究人員利用一種稱為穩(wěn)定同位素標記動力學（stable isotope labeling kinetics，SILK）的研究方法對AD患者和健康人腦脊液中的tau蛋白進行了研究。這項技術(shù)不但能夠讓他們測量tau蛋白的代謝速度和半衰期，而且能夠檢測出不同類型tau蛋白的存在。

“我們發(fā)現(xiàn)在健康人和AD患者腦脊液中存在的tau蛋白都被截斷了，”文章的共同第一作者、華盛頓大學神經(jīng)內(nèi)科系的Nicolas Barthelemy博士說：“截斷的tau蛋白的釋放特征和完整tau蛋白不同，這一發(fā)現(xiàn)支持tau蛋白在生理和病理狀態(tài)下都被主動處理的假說。”

研究人員同時用SILK技術(shù)檢測了在培養(yǎng)皿中從人類誘導(dǎo)性多能干細胞（induced pluripotent stem cells，iPSCs）分化的神經(jīng)元生成和釋放tau蛋白的過程。“使用iPSC進行的研究非常有價值，因為它能夠讓我們研究在人體中無法考察的問題，”文章的作者之一、華盛頓大學的心理學教授Celeste Karch博士說：“我們發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)元內(nèi)有些形態(tài)的tau蛋白的降解速度比其它類型要快。有趣的是這種類型的tau蛋白就是在AD中容易發(fā)生錯誤折疊并且聚集的tau蛋白。” 而且研究人員發(fā)現(xiàn)tau蛋白非常一致地當神經(jīng)元在體外培養(yǎng)3天之后在培養(yǎng)液中出現(xiàn)。這意味著tau蛋白的釋放是一個主動的過程，與死亡的神經(jīng)元無關(guān)。

AD患者大腦中的tau蛋白纏結(jié)通常在淀粉樣蛋白沉積出現(xiàn)多年后才出現(xiàn)。淀粉樣蛋白和tau蛋白之間的關(guān)系一直沒有得到澄清。對24名非常輕度AD患者和年齡相仿的健康志愿者的tau蛋白和淀粉樣蛋白的研究表明淀粉樣蛋白沉積與tau蛋白的生成速度有關(guān)。

“不管一個人有沒有AD癥狀，如果大腦中有淀粉樣蛋白沉積，那么他的可溶性tau蛋白的生成速度會升高，”文章的資深作者、華盛頓大學神經(jīng)內(nèi)科系的Randall Bateman教授說。

這項研究進一步加深了我們對AD中最關(guān)鍵的淀粉樣蛋白和tau蛋白之間的相互作用的理解。因為tau蛋白與大腦損傷有密切的關(guān)系，所以這一蛋白的過度生成可能是AD發(fā)病過程中的關(guān)鍵性步驟，而降低tau蛋白的合成可能幫助治療AD。

下一步，研究人員將利用SILK技術(shù)對其它因為tau蛋白聚集導(dǎo)致的神經(jīng)退行性疾病進行研究，其中包括進行性核上性麻痹（progressive supranuclear palsy）和皮質(zhì)基底節(jié)變性（corticobasal degeneration）。“我們預(yù)計這些發(fā)現(xiàn)能夠幫助我們將AD與其它類型的tau蛋白?。╰auopathies）區(qū)分開，”Bateman博士說。

參考資料：

[1] A new way of thinking about tau kinetics, an essential component of Alzheimer's disease

[2] Link between 2 key Alzheimer’s proteins explained

[3] Tau Kinetics in Neurons and the Human Central Nervous System

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