David Grainger博士是Methuselah Health公司(以下簡稱Methuselah)的首席執(zhí)行官,他堅信蛋白質(zhì)穩(wěn)定性,而不是過去的抗衰老研究所認(rèn)為的DNA穩(wěn)定性,是理解人類衰老時鐘的關(guān)鍵。
Methuselah是一家位于英國劍橋Barbraham的藥物開發(fā)公司,專注于研究蛋白質(zhì)組不穩(wěn)定性在與衰老有關(guān)的多種人類疾病中的作用。衰老是許多中老年人重大疾病發(fā)生的基礎(chǔ),這些迄今為止藥物治療效果不佳的疾病,是尚未滿足的醫(yī)療需求。
Methuselah的團(tuán)隊已經(jīng)開發(fā)了分析平臺,可以檢測許多不同蛋白質(zhì)的翻譯后修飾,開發(fā)出鑒定衰老相關(guān)疾病發(fā)病機(jī)制的新靶點(diǎn)的方法。Methuselah由知名的生命科學(xué)風(fēng)投機(jī)構(gòu)Medicxi創(chuàng)立。 除了領(lǐng)導(dǎo)Methuselah 公司,Grainger博士還是Medicxi風(fēng)投機(jī)構(gòu)的共同創(chuàng)始人之一。
另外,他還參與創(chuàng)立了兩家公司,XO1(2015年被強(qiáng)生收購)和Funxional Therapeutics。Grainger博士在劍橋大學(xué)醫(yī)學(xué)院領(lǐng)導(dǎo)一個國際知名的研究團(tuán)隊,他在國際著名期刊上發(fā)表了80多篇第一作者的論文,包括Nature,Science和Nature Medicine。他還擁有150項授權(quán)和申請的專利,同時還是英國心臟基金會轉(zhuǎn)化獎委員會的主席。
記者最近采訪了Grainger博士,他向我們分享了Methuselah的臨床方向和目標(biāo),以及研究延長人類壽命的未來走向。
Q:您如何定義衰老?這是一種疾病嗎?或者是一組特定的疾病?
David Grainger博士:簡單理解,衰老是隨著時間的流逝而發(fā)生的特征變化。就像一瓶上好的紅酒,這些變化可以是積極的,也可以是消極的。從某種意義上說,童年的成長就是衰老——隨著年齡的增長,個體的特征和能力也在發(fā)生變化。但是這種積極的變化通常被稱為“成長”,而“衰老”這個術(shù)語,至少對人來說,是特指功能的退化。
幸運(yùn)的是,有一個更簡單的科學(xué)定義:衰老是人口死亡率隨時間的變化,這個變化體現(xiàn)在經(jīng)典的Gompertz方程中。很簡單,隨著年齡的增長,死亡的幾率就會增加,起初增長率相當(dāng)緩慢,但到了90歲,人類的死亡率會呈指數(shù)級增長。這個公式同時還描述了人類的許多與年齡有關(guān)的退行性疾病的發(fā)生概率,如糖尿病,骨質(zhì)疏松癥或阿茲海默病。
所有衰老背后的生物學(xué)的一個簡單問題是,為什么應(yīng)該如此?為什么我們的特征和能力在數(shù)十年內(nèi)保持一致,然后非常劇烈地下降?編碼蛋白質(zhì)的DNA基本上保持不變,但我們?yōu)槭裁磿劳觯?/p>
在Methuselah,我們認(rèn)為與年齡相關(guān)的疾病,以及最終的死亡,就像同一個基本過程的不同方面——神秘的,到目前為止無法解釋的生物過程導(dǎo)致了Gompertz曲線。我們的使命是理解基礎(chǔ)生物學(xué)原理,這樣我們就能夠進(jìn)行干預(yù),防止與年齡有關(guān)的疾病,并最終延長壽命。
Q:您公司的抗衰老技術(shù)是什么?你們?nèi)绾螒?yīng)用這些技術(shù)?
David Grainger博士:我們的技術(shù)基于我們的科學(xué)創(chuàng)始人Miroslav Radman教授十多年前的一個驚人發(fā)現(xiàn)。Radman教授正在研究一種稱為Deinococcus radiodurans的抗輻射細(xì)菌,并將其與常見的大腸桿菌暴露于大劑量輻射下進(jìn)行比較。
▲Miroslav Radman教授(圖片來源:EMBL)
當(dāng)輻射大于1Gy γ射線時,大腸桿菌的DNA會斷裂,蛋白質(zhì)被自由基氧化,細(xì)菌死亡。有趣的是,抗輻射細(xì)菌的DNA也會被1GY的γ輻射破壞,但是這種細(xì)菌會想辦法將斷裂的DNA拼接在一起并存活下來。它們能做到這一點(diǎn)的原因是它們的蛋白質(zhì)能夠抵抗氧化損傷。這告訴我們,蛋白質(zhì)穩(wěn)定性,而不是DNA穩(wěn)定性,是衰老的基本時鐘。
因此,Methuselah成立的目的是開發(fā)一個能夠以定量準(zhǔn)確的方式尋找受損蛋白質(zhì)的平臺,因此我們可以檢驗衰老(和經(jīng)典Gompertz曲線)起源于受損蛋白質(zhì)變異積累的假說。如果我們能夠識別這些積累的受損變異,我們就有機(jī)會設(shè)計治療方案來預(yù)防或移除它們。
我們花了4年時間構(gòu)建平臺,從患有各種年齡相關(guān)疾病的患者身上提取生物樣本,以確定阿茲海默病等疾病的發(fā)病原因,因為蛋白質(zhì)水平的損傷并沒有在基因組中編碼,導(dǎo)致傳統(tǒng)的遺傳學(xué)方法無法發(fā)現(xiàn)這些病因。
Q:你們的技術(shù)要實(shí)現(xiàn)什么目標(biāo)?是為了改善生活質(zhì)量還是延長平均壽命?
David Grainger博士:最終,我們希望Methuselah能夠延長人類平均壽命。我們相信能夠首次揭示為什么疾病和死亡的風(fēng)險會隨年齡呈指數(shù)級增長,并且我們相信有辦法減緩衰老的基本時鐘。
這樣做會提高生活質(zhì)量和平均壽命,因為減緩衰老的基本時鐘將延長疾病發(fā)生風(fēng)險升高之前的時間。這與預(yù)防某種疾病癥狀的方法截然不同——預(yù)防可能會延長壽命,但是,延長的歲月仍然會受到年齡相關(guān)疾病的困擾。
靶向衰老的中心時鐘,幾十年來,甚至幾個世紀(jì)以來,一直是抗衰老科學(xué)的夢想。但是在過去的五六十年里——可以說是人類歷史上唯一一個有足夠的科學(xué)能力來正確理解生物學(xué)的時期——聚焦DNA作為衰老中心時鐘使抗衰老研究止步不前。在Methuselah Health,我們稱之為以DNA中心。
通過將這一焦點(diǎn)轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)上,Radman教授已經(jīng)在該領(lǐng)域取得了巨大的進(jìn)展。實(shí)際上,Methuselah平臺就是望遠(yuǎn)鏡,它使我們能夠發(fā)現(xiàn)蛋白質(zhì)穩(wěn)定性及其在衰老中的作用。
Q:什么是以DNA為中心,為什么它是你們Methuselah Health的核心主題?
David Grainger博士:我們寫過很多關(guān)于誤將DNA作為中心時鐘的報道。遺傳學(xué)在幫助我們理解某一類疾病方面非常強(qiáng)大——當(dāng)DNA的信息產(chǎn)生遺傳錯誤時,疾病由于生物體發(fā)育不正常而產(chǎn)生。其中一些疾病可能發(fā)生在生命的后期(除了我們通常認(rèn)為的“成長”之外),但它們共同點(diǎn)在于未能以方式建立有機(jī)體。
但是,這些疾病從來沒有在人群中表現(xiàn)出Gompertz動力學(xué)特征——在生命中特定十年里它們的發(fā)病率會達(dá)到頂峰,如果那時你還沒有患病,就可能永遠(yuǎn)也不會患病。這與年齡相關(guān)的疾病非常不同,隨著時間的推移,年齡相關(guān)疾病的發(fā)生概率會不可避免地增加。
由于遺傳學(xué)在確定這些“年齡無關(guān)”疾病的成因方面取得了成功,科學(xué)界認(rèn)為,年齡相關(guān)性疾病也具有相似的或者更復(fù)雜的起源,更大范圍的基因研究(最終是整個人類基因組測序)將揭示衰老的基本時鐘。
但是,第一個人類基因組序列發(fā)表20年后,我們對生物衰老和與年齡相關(guān)疾病背后的機(jī)制的理解并沒有進(jìn)一步發(fā)展。
對我們來說,這種可怕的失敗是完全可以理解的。如果你找錯了地方,你可以永遠(yuǎn)找不到想要的東西。通過將重點(diǎn)轉(zhuǎn)移到蛋白質(zhì)穩(wěn)定性領(lǐng)域,我們認(rèn)為已經(jīng)找到了支撐衰老和年齡相關(guān)疾病的核心機(jī)制。
Q:您能簡單介紹一下Methuselah的理論嗎?即檢測蛋白質(zhì)組不穩(wěn)定性可以幫助解開一些與年齡有關(guān)的退行性疾病的奧秘,以及衰老本身的一些機(jī)制。
David Grainger博士:蛋白質(zhì)損傷在很大程度上被忽略是衰老的原因,因為假設(shè)只要DNA序列完好無損,就可以輕松制作新的蛋白質(zhì)拷貝。這在絕大多數(shù)情況下是正確的,因為受損蛋白質(zhì)比完好的蛋白質(zhì)更不穩(wěn)定。很快,受損的蛋白質(zhì)會被清除和替換。
但偶爾,受損的蛋白質(zhì)比完好的蛋白質(zhì)具有更長的半衰期?,F(xiàn)在發(fā)生了一些不希望的事情:逐漸地,隨著時間的推移,受損變異體的比例增加,直到它開始影響組織的功能。如果半衰期很長(可能是因為受損的變異體錯誤地未被降解),那么即使基因序列保持不變,受損蛋白質(zhì)也可能占據(jù)主要地位。如果以DNA為中心的科學(xué)家意識到這種事情的發(fā)生是多么的容易,他們會非常震驚。
我們相信這些長壽命的受損蛋白質(zhì)(我們稱之為超穩(wěn)定危險變異體或HSDVs)的積累是年齡相關(guān)疾病發(fā)展的基礎(chǔ)。通過應(yīng)用Methuselah平臺,我們可以看到HSDVs,從而了解我們需要靶向哪些通路來預(yù)防這些疾病。
也許最令人興奮的是,HSDVs也可以解釋Gompertz曲線。如果HSDVs只會達(dá)到一個平衡水平(假設(shè)恒定的發(fā)生率和半衰期),將產(chǎn)生與時間無關(guān)的疾病發(fā)生率(如DNA突變引起的疾?。?,但如果HSDVs在蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)化機(jī)制中累積,則可以建立一個反饋回路。由于受損蛋白質(zhì)在核糖體中積累,將降低翻譯的保真度,從而產(chǎn)生更多的受損蛋白質(zhì)。最終,核糖體將會只生產(chǎn)劣質(zhì)蛋白質(zhì)。
Methuselah有嚴(yán)謹(jǐn)?shù)淖C據(jù),證明生物衰老的中心時鐘是翻譯的保真度。一旦了解了基本的生物機(jī)制,就有機(jī)會介入。
Q:你們的商業(yè)模式與傳統(tǒng)生物技術(shù)或醫(yī)藥公司是否有不同?如果有,是什么區(qū)別?
David Grainger博士:沒有。理解衰老與理解任何其他生物過程沒有什么不同。開發(fā)能預(yù)防與年齡相關(guān)的疾病,甚至延緩衰老的基本生物鐘的干預(yù)措施,與開發(fā)傳統(tǒng)藥物沒有區(qū)別。唯一的區(qū)別在于我們在哪里尋找干預(yù)的靶點(diǎn)。
我們的問題是我們揭示的核心機(jī)制的重要性。完全沒有理由擔(dān)心,從Methuselah平臺中獲得的洞見會提供預(yù)防許多常見疾病的靶點(diǎn),從動脈粥樣硬化到骨關(guān)節(jié)炎,從糖尿病到自身免疫,從神經(jīng)退行性疾病到衰老本身。靶點(diǎn)太多會考驗一家全球化醫(yī)藥公司的能力,更不用說小型生物技術(shù)公司了。因此,我們的商業(yè)模式是與醫(yī)藥公司在特定疾病領(lǐng)域建立合作伙伴關(guān)系,只要他們能夠幫助我們利用這些新生物學(xué)發(fā)現(xiàn)。
Q:你們已經(jīng)建立,或者說希望建立什么樣的全球合作伙伴關(guān)系?
David Grainger博士:Methuselah非常幸運(yùn),由著名的大型風(fēng)險投資公司Verily healthcare創(chuàng)立,擁有強(qiáng)生,葛蘭素史克,諾華和Google Verily風(fēng)投的投資,以及他們的科學(xué)顧問委員會的成員。這些關(guān)系和資本支持了我們平臺的發(fā)展,使我們能夠?qū)adman教授對細(xì)菌的獨(dú)到見解轉(zhuǎn)化為一個統(tǒng)一的模型來解釋人類的生物衰老。
展望未來,我們目前正與多家全球領(lǐng)先的醫(yī)藥公司拓展戰(zhàn)略合作關(guān)系,為重大疾病尋求預(yù)防藥物,我們預(yù)計今年晚些時候?qū)⑿歼@些合作。
Q:您預(yù)計抗衰老藥物多久可以上市?
David Grainger博士:在Methuselah開始研究蛋白質(zhì)穩(wěn)定性之前,由于不了解生物衰老的基本時鐘以及疾病和死亡的Gompertz動力學(xué)曲線背后的原因,這個目標(biāo)看起來遙不可及,預(yù)防年齡相關(guān)的退行性疾病都不可期待,更不用說延長壽命。
即使有了Methuselah平臺所提供的洞見,我們也必須現(xiàn)實(shí)地認(rèn)識到,發(fā)明能預(yù)防像阿茲海默病的疾病的藥物需要時間。如果我們提到的新靶點(diǎn)被發(fā)現(xiàn)了,可能需要十年時間才能看到第一個藥物被批準(zhǔn)上市。不幸的是(從藥物開發(fā)的角度來看),與年齡有關(guān)的疾病是緩慢地發(fā)生,這就增加了臨床試驗的規(guī)模和周期,雖然更深入地了解生物學(xué)機(jī)制有可能發(fā)現(xiàn)生物標(biāo)志物來簡化藥物開發(fā)過程,但是加快新藥上市的速度仍然有限。
的獎勵,也是的挑戰(zhàn),將是利用這些洞見來設(shè)計一種安全調(diào)節(jié)(生物)衰老中心時鐘的干預(yù)措施。這種藥物可以延緩所有與年齡有關(guān)的疾病的風(fēng)險,使患者獲得多年無疾病的額外生命周期。但是臨床開發(fā)的道路將更具挑戰(zhàn)性。Methuselah可能是人類歷史上第一次了解衰老的生物學(xué)特性,從而設(shè)計出真正的長生不老藥的公司,但即使如此,在未來的20年內(nèi),也很難看到這種藥物能夠用到患者身上。
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