將孕婦納入臨床試驗(yàn)的科學(xué)倫理考量

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作者：沈藥IFDPL 來(lái)源：國(guó)際藥政通

2018-04-10

2018年4月6日，F(xiàn)DA發(fā)布指南草案——《將孕婦納入臨床試驗(yàn)的科學(xué)倫理考量行業(yè)指南》。

一、指南簡(jiǎn)介

2018年4月6日，F(xiàn)DA發(fā)布指南草案——《將孕婦納入臨床試驗(yàn)的科學(xué)倫理考量行業(yè)指南》（Pregnant Women:Scientific and Ethical Considerations for Inclusion in Clinical Trials Guidance for Industry）。

根據(jù)目前FDA對(duì)孕婦納入臨床試驗(yàn)這一問(wèn)題的思考，該指南提供了關(guān)于如何及何時(shí)將孕婦納入藥物和治療性生物制品藥物研發(fā)臨床試驗(yàn)的建議。具體而言，本指南支持通過(guò)一種“患者知情且平衡風(fēng)險(xiǎn)效益的方式”收集其懷孕期間使用藥物和生物制品的數(shù)據(jù)，將孕婦合理地納入臨床試驗(yàn)中，并全面關(guān)注潛在的胎兒風(fēng)險(xiǎn)。該指南旨在作為FDA、藥品生產(chǎn)商、學(xué)術(shù)界、機(jī)構(gòu)審查委員會(huì)（institutional review boards，IRBs）和其他參與孕婦臨床試驗(yàn)的人員等后續(xù)討論的重點(diǎn)。

本指南討論了在考慮將孕婦納入藥物研發(fā)臨床試驗(yàn)時(shí)應(yīng)該解決的科學(xué)和倫理問(wèn)題。從科學(xué)和倫理的角度來(lái)看，孕婦人群的健康是復(fù)雜的，因?yàn)樵袐D和胎兒的健康相互依存，需要考慮藥物治療對(duì)孕婦和胎兒的風(fēng)險(xiǎn)和效益。本指南中討論的科學(xué)和倫理問(wèn)題適用于招募懷孕受試者的臨床試驗(yàn)和允許受試者懷孕后繼續(xù)進(jìn)行的臨床試驗(yàn)。

本指南中提供的一些信息適用于治療妊娠特異性疾?。ㄈ缭绠a(chǎn)，先兆子癇）的藥物，但更多的關(guān)注具有生殖潛力的女性的常患疾病。這類女性可能患有需要的治療慢性疾病或急性醫(yī)療問(wèn)題，并可能多次懷孕。

該指南不討論一般臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)或統(tǒng)計(jì)分析問(wèn)題。這些主題在下述文件中討論：ICH指南E9臨床試驗(yàn)統(tǒng)計(jì)原則，E10臨床試驗(yàn)中對(duì)照組的選擇和相關(guān)問(wèn)題，以及ICH指南草案E9（R1）臨床試驗(yàn)的統(tǒng)計(jì)原則：附錄：臨床試驗(yàn)中Estimands以及敏感性分析。《妊娠期藥代動(dòng)力學(xué)行業(yè)指南草案——研究設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)分析，對(duì)劑量和標(biāo)簽的影響》（Pharmacokinetics in Pregnancy——Study Design, Data Analysis, and Impact on Dosing and Labeling）以及某些針對(duì)特定疾病和藥物類別的指南可能包含藥物研發(fā)期間研究妊娠期女性其他應(yīng)注意的事項(xiàng)。

一般來(lái)說(shuō)，F(xiàn)DA的指南文件并不具有法律強(qiáng)制力。相反，指南描述了目前FDA關(guān)于某一主題的想法，應(yīng)將其視為建議，除非引用具體的監(jiān)管或法定要求。

二、將孕婦納入臨床試驗(yàn)的一般準(zhǔn)則

本指南提供了將孕婦納入臨床試驗(yàn)的一般準(zhǔn)則和注意事項(xiàng)。然而，每種藥物研發(fā)情況都是獨(dú)特的，需要個(gè)體化的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法，以促進(jìn)孕婦納入特定的藥物研發(fā)計(jì)劃。

FDA認(rèn)為，在以下情況下，將患有需要治療的疾病或醫(yī)療狀況的孕婦納入臨床試驗(yàn)中是合理的：

1、在上市后環(huán)境中（即FDA已批準(zhǔn)的藥物）[1]

（1）已完成足夠的非臨床研究（包括妊娠動(dòng)物的研究）；和

（2）對(duì)于來(lái)自臨床試驗(yàn)的未妊娠女性或來(lái)自醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)和/或關(guān)于孕婦使用的其他來(lái)源的初步安全性數(shù)據(jù)，存在已建立的安全性數(shù)據(jù)庫(kù)

（3）其他研究方法無(wú)法評(píng)估安全性。

2、在上市前環(huán)境中（即研究性藥物）

（1）已完成足夠的非臨床研究（包括妊娠動(dòng)物研究）；

（2）臨床試驗(yàn)顯示在研究背景以外不可獲得孕婦和/或胎兒直接效益或者不能通過(guò)任何其他方式獲得（例如其他批準(zhǔn)的治療可能對(duì)孕婦沒(méi)有效果或可能沒(méi)有任何治療方案）。

上述條件也適用于正在研發(fā)用于治療妊娠特異性疾病的藥物。

3、在參加臨床試驗(yàn)時(shí)懷孕的女性

（1）如果在臨床試驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)懷孕，應(yīng)該進(jìn)行破盲（unblinding），以便根據(jù)胎兒是否已接觸試驗(yàn)藥物、安慰劑或?qū)φ罩苿┨峁┳稍儭言信钥梢栽u(píng)估繼續(xù)或停止實(shí)驗(yàn)的風(fēng)險(xiǎn)和效益。選擇繼續(xù)進(jìn)行臨床試驗(yàn)的孕婦應(yīng)接受第二次知情同意程序，以反映對(duì)額外風(fēng)險(xiǎn)-效益的考慮因素。

（2）如果胎兒已接觸試驗(yàn)藥物，且女性繼續(xù)接受治療的潛在效益大于胎兒接觸研究藥物的風(fēng)險(xiǎn)，那么參加臨床試驗(yàn)時(shí)懷孕的女性應(yīng)繼續(xù)使用研究性藥物。反之，停止孕婦治療，和/或?qū)⑻褐糜谄渌煼ㄖ薪佑|其他藥物。無(wú)論女性是否繼續(xù)進(jìn)行試驗(yàn)，收集并報(bào)告妊娠結(jié)果是重要的。

三、懷孕人群疾病類型和治療選擇的可用性

發(fā)起人應(yīng)考慮疾病的發(fā)生率、疾病的嚴(yán)重程度（例如是否危及生命），以及其他治療方案的可用性和風(fēng)險(xiǎn)。如果懷孕的患者沒(méi)有其他可行的治療選擇（例如耐藥性、藥物不耐受、禁忌癥、藥物過(guò)敏）來(lái)治療嚴(yán)重或危及生命的疾病或病癥，則這類懷孕患者可能是適合參加臨床試驗(yàn)的候選人。

四、招募孕婦受試者的時(shí)間

藥物研發(fā)過(guò)程中將孕婦納入臨床試驗(yàn)的最適時(shí)間可能不同。非臨床生殖和發(fā)育毒理學(xué)研究一般應(yīng)在臨床試驗(yàn)招募孕婦前完成[2]。一般而言，對(duì)于非妊娠人群（包括具有生殖潛力女性在內(nèi)的），第一階段和第二階段的臨床試驗(yàn)應(yīng)該在發(fā)起人將孕婦納入后期臨床試驗(yàn)之前完成。發(fā)起人應(yīng)該考慮下列情況是否適用于確定何時(shí)在藥物研發(fā)過(guò)程中招募孕婦受試者。

1、如果安全性數(shù)據(jù)或其他經(jīng)批準(zhǔn)的（即安全有效的）可用治療方法有限：在這種情況下，孕婦在3期臨床試驗(yàn)完成之前入組并接觸試驗(yàn)藥物可能更合適。

2、如果治療選擇有限：在此情況下，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)-效益考慮，在早期階段試驗(yàn)中招募孕婦受試者可能有利。

3、如果在以前的研究中，具有針對(duì)其他適應(yīng)癥或人群的藥物安全性數(shù)據(jù)：在這些情況下，根據(jù)風(fēng)險(xiǎn)-效益考慮，可在早期階段試驗(yàn)中招募孕婦受試者。

五、停止招募孕婦受試者的臨床試驗(yàn)

以下情況，應(yīng)停止正在招募孕婦的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)：

1、合理規(guī)劃的中期分析表明對(duì)照組或活性藥物對(duì)照組的有效性更好。

2、有證據(jù)表明孕婦或胎兒由于接觸試驗(yàn)藥物發(fā)生嚴(yán)重的不良事件，且認(rèn)為風(fēng)險(xiǎn)超過(guò)了藥物治療的潛在效益。停止臨床試驗(yàn)的決定應(yīng)應(yīng)考慮替代性有效治療和潛在疾病風(fēng)險(xiǎn)。HU-IFDPL）。

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