Chk1抑制劑市場分析：多家巨頭都曾布局只有禮來還在堅持

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作者：April Chen 來源：新浪醫(yī)藥新聞

2018-04-19

目前，PD-(L)1抑制劑聯(lián)用試驗已經(jīng)很多，近日禮來開展了一項Chk1（細(xì)胞周期檢查點激酶1）抑制劑Prexasertib與PD-L1抑制劑LY330005

目前，PD-(L)1抑制劑聯(lián)用試驗已經(jīng)很多，近日禮來開展了一項Chk1（細(xì)胞周期檢查點激酶1）抑制劑Prexasertib與PD-L1抑制劑LY3300054聯(lián)合用于晚期實體瘤的臨床。

DNA損傷、靶向細(xì)胞周期一直是腫瘤治療的主流。細(xì)胞DNA受到損傷時會激活細(xì)胞周期檢查點，造成細(xì)胞周期停滯，從而利于細(xì)胞進(jìn)行DNA修復(fù)以保持基因組的完整和穩(wěn)定。在長期的生物進(jìn)化中，細(xì)胞周期檢查點有一套保守的信號調(diào)控體系，其中Chk1絲氨酸/蘇氨酸激酶處于核心地位。DNA復(fù)制是最容易發(fā)生變化的過程，也是最容易致癌的過程。

任何導(dǎo)致DNA損傷高水平發(fā)生的條件也都會引發(fā)復(fù)制應(yīng)激（replication stress），這是基因組不穩(wěn)定的來源之一。若在DNA損傷時抑制Chk1能夠阻礙腫瘤細(xì)胞的自我修復(fù)，從而達(dá)到增強殺傷腫瘤細(xì)胞的目的。另外，由于正常細(xì)胞具有完善的細(xì)胞周期檢查點調(diào)控功能，可以進(jìn)行自我修復(fù)和保護(hù)，因而對Chk1抑制劑相對不敏感，這就使得Chk1抑制劑在腫瘤治療中有很好的靶向腫瘤細(xì)胞的選擇性。

ChK1抑制劑作用機制

ATM/ChK2 和 ATR/ChK1 通路可以分別被DNA雙鏈、單鏈斷裂和復(fù)制應(yīng)激激活，繼而通過磷酸化ATM激活下游能激活細(xì)胞周期檢查點的蛋白，主要包括 P53、Chk2、Chk1 和 p38/MK2。Chk2和Chk1對CDC25A、CDC25BC磷酸化作用引起蛋白酶體降解，進(jìn)而降低CDK2在S期和CDK1在G2/M期的活性。腫瘤細(xì)胞普遍P53基因缺陷導(dǎo)致其G1/S檢查點缺失，因此大多數(shù)腫瘤細(xì)胞主要依賴于S和G2/M檢查點。

臨床進(jìn) 展

Chk1抑制劑早在十多年前就已有臨床試驗進(jìn)行，但是卻被各大制藥巨頭紛紛放棄。

第一代的Chk1抑制劑除了禮來的LY2606368，均已終止開發(fā)。Chk1抑制劑具有廣泛的藥理作用，有效性在一代產(chǎn)品中并不顯著，還會因脫靶造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)。同時還能作用于其他激酶，包括CDK1/2，使得原本CDK1/2不被抑制的作用變?yōu)楸灰种啤?/p>

此外，一代Chk1產(chǎn)品幾乎同時抑制Chk2。對于這個靶點，Sierra Oncology公司認(rèn)為Chk1/2 雙抑制劑會完全阻礙P53的激活，可能會增加血液**，并且抑制帶有p53突變腫瘤細(xì)胞的Chk2不會帶來額外的臨床治療收益。

第二代的Chk1抑制劑從目前有限的臨床數(shù)據(jù)上看，安全性優(yōu)于第一代產(chǎn)品。