第13屆藥物開發(fā)年會上披露的First-in-class在研新藥

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作者：樹葉來源：醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)

2018-04-20

部分藥物研究人員可能并不是很關(guān)注藥物開發(fā)公司或制藥企業(yè)早期的專利布局，大多是在各類年會、?？茣h、專業(yè)論壇或期刊文獻等資料看到相關(guān)企業(yè)披露的藥物研究甚至臨床研究內(nèi)容之后，才會進行選擇和研究跟進。那么，在4月2日-6日召開的第13屆藥物開發(fā)年會上又有哪些First-in-class藥物披露呢？

靶向DNA修復(fù)蛋白的癌癥治療

靶向DNA修復(fù)途徑已被驗證為一種新型的非常有前途的癌癥治療策略。目前，國內(nèi)外均有較多的相關(guān)藥物研究。然而，靶向DNA修復(fù)蛋白質(zhì)卻非常具有挑戰(zhàn)性。來自O(shè)HSU的肖相樹（xiangshu xiao）發(fā)現(xiàn)了核纖層蛋白在DNA修復(fù)中的新作用，并開發(fā)了靶向核纖層蛋白以抑制DNA修復(fù)的First-in-class小分子抑制劑。

肖相樹1998年本科畢業(yè)于北京醫(yī)科大學，師從上海藥物所白東魯教授獲得碩士學位，此后在普渡大學獲得博士學位。目前主要進行 CREB介導的基因轉(zhuǎn)錄和核纖層蛋白作為癌癥治療靶標的研究。核纖層蛋白（LMNA，LMNB1，LMNB2和LMNC）是一種V型中間絲狀物，它們在內(nèi)部核膜下形成核膜。除了支持核形態(tài)的結(jié)構(gòu)性作用外，它們還通過機制不明的方式呈現(xiàn)信號功能。由于缺乏直接調(diào)控核纖層蛋白的化學工具，導致核纖層蛋白信號傳導機制的闡明受到阻礙。

肖相樹的研究團隊正在利用反向和正向化學遺傳學策略來鑒定核纖層蛋白的小分子調(diào)節(jié)劑。這些化合物將作為關(guān)鍵工具幫助進一步理解核纖層蛋白的信號傳導功能，同時，也將成為開發(fā)用于衰老和癌癥的潛在療法。在發(fā)表的文獻中顯示： LBL1在MDA-MB-468細胞中具有更好的有效活性，通過靶向核纖層蛋白抑制乳腺癌細胞中雙鏈DNA斷裂（DSB）的修復(fù)，而對正常人類細胞沒有**。

絲氨酸水解酶單酰甘油脂肪酶（MGLL）抑制劑

絲氨酸水解酶家族包括250種不同的蛋白酶，它們在多種人體生理過程和疾病中起到關(guān)鍵作用。但是，目前只有針對3個靶點的藥物獲得FDA的批準。

Abide公司是一家專注于開發(fā)靶向絲氨酸水解酶超級家族成員的創(chuàng)新藥物的公司。其在研的ABX-1431是First-in-class的小分子單酰甘油脂肪酶（MGLL）抑制劑，單酰甘油脂肪酶（MGLL）是一種調(diào)節(jié)內(nèi)源性大麻素2-花生四烯酰甘油（2-AG）的絲氨酸水解酶。 ABX-1431經(jīng)口服給藥在臨床前物種和人中可以實現(xiàn)有效和選擇性的MGLL抑制。在Tourette綜合征（TS）的探索性1b期研究中，ABX-1431表現(xiàn)具有較好的耐受性，并且僅用藥幾個小時即可顯現(xiàn)較安慰劑顯著的效果。此外，亨廷頓舞蹈病，遲發(fā)性運動障礙和帕金森病等其他運動障礙以及嚴重強迫癥（OCD）等行為障礙也可以作為后續(xù)適應(yīng)癥進行開發(fā)。

今年3月30日，Abide Therapeutics公司通過合作協(xié)議，轉(zhuǎn)讓給新基公司另外一種可同時靶向單酰甘油脂肪酶(monoacylglycerol lipase, MGLL)和脂肪酸酰胺水解酶(fatty acid amide hydrolase, FAAH)的小分子抑制劑ABX-1772的全球獨家權(quán)益。

嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制劑

不同于以往文獻報道，Nitor Therapeutics 公司CEO Shanta Bantia指出，嘌呤核苷磷酸化酶（PNP）抑制劑能夠作為一類新的、First-in-class的口服小分子用于癌癥的免疫治療。PNP抑制劑通過調(diào)節(jié)內(nèi)源性代謝物來激活免疫系統(tǒng)，PNP抑制劑通過增加內(nèi)源代謝物鳥苷，激活TLR2,4和7。PNP抑制劑（NTR001）具有潛在的區(qū)分化和價值屬性：1）與其他組織相比，在腫瘤微環(huán)境（TME）中發(fā)生的免疫激活更多（因為TME中由于鳥苷的增加，導致細胞凋亡和壞死水平提高），因此，相比其他免疫療法常見的免疫相關(guān)不良反應(yīng)的發(fā)生可能性較小；2）由于已經(jīng)確定了人體的安全性和使用劑量，能夠快速推進至臨床；3）PNP抑制劑在臨床研究中免疫激活的證據(jù)和免疫系統(tǒng)激活的概念已經(jīng)在臨床前的**和癌癥模型中得到確認。

在此次大會披露的First-in-class藥物中，靶向DNA修復(fù)蛋白質(zhì)的概念非常值得借鑒。靶向DNA修復(fù)途徑導致合成致死已有多個藥物上市，眾多企業(yè)也紛紛扎堆進入，主要還是關(guān)注PARP抑制劑藥物的開發(fā)。靶向DNA修復(fù)蛋白若能實現(xiàn)相同的治療效果，無疑可以增加區(qū)分度。不過，鑒于靶向DNA修復(fù)蛋白研究手段的限制，又存在不小的挑戰(zhàn)性。

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