科學(xué)家Nature發(fā)文，有望助力新型抗生素研發(fā)

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作者：藥明康德來(lái)源：學(xué)術(shù)經(jīng)緯

2018-05-07

研究人員們發(fā)現(xiàn)，一款代號(hào)為G907的小分子抑制劑能與MsbA多個(gè)保守跨膜域之間的空間契合，而結(jié)合了G907的MsbA無(wú)法完成執(zhí)行生理功能所需的關(guān)鍵構(gòu)象轉(zhuǎn)變。這從結(jié)構(gòu)上回答了G907的一大抑制機(jī)理。

全世界范圍內(nèi)，新型抗生素的缺乏已經(jīng)帶來(lái)了嚴(yán)重的公共衛(wèi)生危機(jī)，而針對(duì)革蘭氏陰性菌的抗生素新藥研發(fā)則一直困難重重。在最新一期的《自然》雜志上，科學(xué)家們面對(duì)這一難題做出了突破。

在介紹這項(xiàng)研究前，我們先來(lái)了解一下革蘭氏陰性菌。這類細(xì)菌的致病性更高，常見的大腸桿菌就屬于這一范疇。與革蘭氏陽(yáng)性菌不同，革蘭氏陰性菌有兩層細(xì)胞膜（外膜與內(nèi)膜）。因此，想要有效地針對(duì)革蘭氏陰性菌，抗生素需要穿透的防護(hù)要來(lái)得更多。

在革蘭氏陰性菌體外，一類叫做脂多糖（lipopolysaccharide）的物質(zhì)是擋在抗生素面前的一大障礙。而將脂多糖運(yùn)輸?shù)礁锾m氏陰性菌表面，又離不開一種叫做MsbA的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。因此，研究人員們自然而然地想到，如果我們能抑制MsbA的功能，也許就能帶來(lái)新型抗生素研發(fā)上的轉(zhuǎn)機(jī)。

革蘭氏陰性菌有著復(fù)雜的細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)

從300萬(wàn)個(gè)候選藥物中，研究人員們篩選出了多個(gè)能特異抑制大腸桿菌MsbA的小分子。利用X射線晶體衍射的方法，他們又進(jìn)一步獲得了MsbA與這些小分子抑制劑結(jié)合時(shí)的高清結(jié)構(gòu)，分辨率達(dá)到了2.9？。而這些高清結(jié)構(gòu)也為后續(xù)的研究帶來(lái)了洞見——研究人員們發(fā)現(xiàn)，一款代號(hào)為G907的小分子抑制劑能與MsbA多個(gè)保守跨膜域之間的空間契合，而結(jié)合了G907的MsbA無(wú)法完成執(zhí)行生理功能所需的關(guān)鍵構(gòu)象轉(zhuǎn)變。這從結(jié)構(gòu)上回答了G907的一大抑制機(jī)理。

有趣的是，進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，G907居然還有第二種抑制MsbA的機(jī)制。在細(xì)菌中，MsbA的正常工作需要水解ATP產(chǎn)生的能量，因此MsbA結(jié)構(gòu)中的核酸結(jié)合域（nucleotide-binding domain）對(duì)其功能而言至關(guān)重要。而G907與MsbA的結(jié)合，可以影響到核酸結(jié)構(gòu)域，從而對(duì)MsbA產(chǎn)生變構(gòu)上的抑制。

研究人員們指出，這項(xiàng)研究有望用于一大類轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑（統(tǒng)稱ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，或ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）的設(shè)計(jì)。與常規(guī)的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑不同，G907及其類似物并不會(huì)與轉(zhuǎn)運(yùn)的底物發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制，而是通過(guò)結(jié)構(gòu)上的抑制，影響MsbA的功能。

在文章的最后，研究人員們也提到，ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白家族成員具有較高的結(jié)構(gòu)保守性，這項(xiàng)研究有望帶來(lái)全新的選擇性抑制劑，為新型抗生素的研發(fā)提供洞見與協(xié)助。我們期待創(chuàng)新抗生素能早日問(wèn)世，為全球公共衛(wèi)生做出貢獻(xiàn)！

原始出處：

Hoangdung Ho，et al.Structural basis for dual-mode inhibition of the ABC transporter MsbA.Nature.02 May 2018

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