據(jù)5月14日Nature子刊上的最新研究，科學家已開發(fā)出一種新的藥物分子，可以通過防止病毒劫持人類細胞來完全阻斷引起感冒的病毒。測試表明，這種新分子除可防止多種感冒病毒在細胞中復制之外，還可以有效對抗包括脊髓灰質炎病毒和引起口蹄疫的病毒等其他病毒。
倫敦帝國學院（Imperial College）化學系的Edward Tate博士領導的科學家們在《Nature Chemistry》雜志以一篇題為“Fragment-Derived Inhibitors of Human N-Myristoyltransferase Block Capsid Assembly and Replication of the Common Cold Virus”的論文中報告了他們的進展。
DOI：10.1038/s41557-018-0039-2
1.感冒罪魁禍首——鼻病毒
鼻病毒（rhinovirus）屬于小RNA病毒科（Picornaviridae，包括脊髓灰質炎病毒、口蹄疫病毒、柯薩奇病毒、甲型肝炎病毒和腸道病毒71型等病原體）。目前針對感冒的療法只能緩解癥狀，并不能預防或治療病毒感染。這既是因為引起感冒的鼻病毒有超過100種不同的變體（這阻止了廣譜**的開發(fā)），也是因為用直接靶向鼻病毒的藥物治療時，該病毒能夠快速發(fā)生突變。
Tate博士說：“普通感冒對我們大多數(shù)人來說只是一種不便，但對患有哮喘和慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease ，COPD）的人來說可能會引起嚴重的并發(fā)癥。如果在感染初期服用治療藥物，可能會非常有益，我們正在研制一種可以吸入的藥物，以便迅速進入肺部。”
2.發(fā)現(xiàn)抗鼻病毒靶標
鼻病毒衣殼的組裝依賴于N-肉豆蔻酰轉移酶（N-myristoyltransferase，NMT，一種人類酶）的活性，其通過被稱為肉豆蔻?；倪^程對病毒衣殼蛋白之一VP0進行修飾。人NMT以NMT1和NMT2兩種形式存在，以前對脊髓灰質炎病毒的研究表明，NMT是衣殼復制和傳染性的先決條件。“因此，宿主NMT可能是一種有吸引力的抗病毒 藥物靶標，因為宿主NMT是病毒復制中的不變因素。”作者說。
雖然帝國理工學院的研究人員以前已經生成了NMT抑制劑，但迄今為止，這些分子主要是針對原生動物寄生蟲或真菌中的NMT而開發(fā)的，它們只“適度地”降低了人類酶的活性。作者解釋道：“我們推斷，一個針對人NMTs的優(yōu)化新系列可以大大提高細胞活性，并且可以用來探索NMT抑制的抗病毒潛力。”
當研究人員調查針對人類瘧疾寄生蟲NMT的高通量化合物篩選的潛在影響時，這個機會出現(xiàn)了。他們鑒定了一種對人NMT 1（HsNMT1）有一定活性的化合物，并以此為起點開發(fā)了一種更有效的分子，該分子可以抑制人NMT 1和NMT 2（HsNMT1/2）酶。
3.最有效的人NMT抑制劑
這一設計過程利用了他們所描述的“不尋常的片段重建方法”，科學家通過這種方法構建了具有“顯著的協(xié)同抑制效應和互補結合模式”的片段狀化合物，然后將它們連接在一起，產生了最有效的人NMT抑制劑，被命名為IMP-1088。
The novel molecule IMP-1088 (yellow) blocks human NMT (blue), a protein essential for the cold virus to assemble the geometric capsid "shell" that encloses its RNA genome (green). [Imperial College London]
初步研究證實IMP-1088阻斷了人細胞中鼻病毒衣殼的加工。使用IMP-1088及其效力較弱的類似物也阻斷了人細胞中傳染性小RNA病毒的產生，并保護細胞免受病毒誘導的細胞**。令人鼓舞的是，IMP-1088對一系列鼻病毒血清型以及對小RNA病毒PV和FMDV也表現(xiàn)出強有力的抗病毒作用。
IMP-1088還阻斷了人支氣管上皮細胞中的病毒復制，研究人員稱這是一種更能代表人類感染的模型。IMP - 1088的作用甚至在吸入皮質類固醇丙酸氟替卡松（corticosteroid fluticasone proprionate，用于治療COPD和哮喘患者）的聯(lián)合給藥期間也得以維持。
值得一提的是，IMP-1088即使在感染后3小時內也能顯著抑制傳染性病毒的產生，這表明該抑制劑即使在主動感染的情況下也能保持效力。此外，該結果還強烈表明VP0肉豆蔻?；钱a生傳染性鼻病毒顆粒的必要條件。
在最后一組實驗中，研究小組證明阻斷NMT可以防止病毒粒子的聚集。有趣的是，他們指出，IMP-1088并沒有阻止病毒RNA的產生或鼻病毒多蛋白的翻譯。 “這些數(shù)據(jù)表明，介導NMT抑制劑有效性的關鍵步驟是蛋白質翻譯和感染性病毒粒子的產生。” 研究人員說。
4.研究意義
最后，作者總結道：“許多小RNA病毒已經進化成依賴于宿主肉豆蔻?；挠^察結果表明，這種作用模式可能會繞過針對NMT的藥物的耐藥性的發(fā)展，因為病毒突變不會影響針對宿主酶的抑制劑效力。此處提供的數(shù)據(jù)表明，人NMT作為肉豆蔻?；蕾囆孕NA病毒感染的藥物靶標值得進一步研究，它在治療鼻病毒誘導的哮喘、COPD、囊性纖維化和其他小RNA病毒疾病的惡化中具有潛在的應用前景。”
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