摘 要：目的：從新版GSP法規(guī)和冷鏈物流基本流程角度出發(fā)，為解決生物制品冷鏈管理中存在的問題提供意見和建議。方法：運用文獻分析方法，分析出我國生物制品生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)冷鏈管理中存在的問題，識別出其中的關鍵因素，并通過結合實例對關鍵因素進行分析和評估，為企業(yè)提供參考。結果和結論：目前我國剛制定、出臺藥品冷鏈物流管理的國家標準，對生物制品冷鏈設備性能驗證的要求尚屬探索階段，需運用適合的風險管理工具進行評估，根據(jù)風險評估結果制定冷鏈驗證范圍和深度，從而有效保證冷鏈藥品質量可控。

       關鍵詞：風險評估；冷鏈；生物制品；驗證

       1 冷鏈的法規(guī)背景

       近幾年隨著國家食品藥品監(jiān)督管理局的"隱形風暴的飛行檢查"，再加上冷鏈物流行業(yè)存在的痛點有待解決，制藥企業(yè)面臨的壓力日益增加，醫(yī)藥經(jīng)營流通過程中的管理也越來越嚴格與規(guī)范，第一版《藥品經(jīng)營質量管理規(guī)范》（GSP）自2000年7月1日起施行，在藥品經(jīng)營領域成效顯著，但未涉及冷鏈管理要求。近年來，國家和地方各級藥品監(jiān)督管理部門不斷強化藥品冷鏈管理，2006年3月8日，衛(wèi)生部和國家食品藥品監(jiān)督管理局共同頒布了《**儲存和運輸管理規(guī)范》，首次對生物制品的儲存、運輸?shù)臏囟缺O(jiān)測、儲運設施設備提出了較為詳細的要求[1]；

       2008年10月7日，浙江省以地方性標準形式發(fā)布了國內第一部《藥品冷鏈物流技術與管理規(guī)范》（DB33/T713-2008）^[5]；2010年4月28日，《江蘇省藥品冷鏈物流操作規(guī)范（暫行）》和2011年12月16日《北京市藥品批發(fā)企業(yè)冷鏈技術指南》開始實施，并首次對藥品冷鏈管理作了較為詳細的地方性規(guī)范要求，冷鏈管理要求不再局限于**，而是擴展到了所有冷藏和冷凍藥品[2-6]。

       2013年6月1日修訂的《藥品經(jīng)營質量管理規(guī)范》，首次引入了冷鏈的概念；2017年2月商務部、發(fā)展改革委、國土資源部、交通運輸部、國家郵政局五部門聯(lián)合發(fā)布了關于印發(fā)《商貿物流發(fā)展"十三五"規(guī)劃》的通知。冷鏈物流作為今年"中央一號文件"的重點關注對象；2018-05-01正式實施GB/T 34399-2017《醫(yī)藥產(chǎn)品冷鏈物流溫控設施設備驗證性能確認技術規(guī)范》表明冷鏈已經(jīng)是國際上通行并成熟應用的管理標準，但當前我國冷鏈物流的發(fā)展還在初級階段，與國外發(fā)達國家存在很大的差距，面臨的挑戰(zhàn)也很多，進行藥品冷鏈物流風險管理研究勢在必行。

       2 生物制品冷鏈管理中存在的問題

       近幾年隨著各類突發(fā)性疾病的爆發(fā)和對溫度敏感性藥品在流通過程中非規(guī)范操作事件的曝光更是提高了人們對其的關注度，如2010年山西**由于高溫暴露作業(yè)，引起多名兒童致死事件，通過文獻整理發(fā)現(xiàn)國內冷鏈管理存在的問題，主要集中在以下幾個方面：

       2.1冷鏈驗證技術不成熟

       據(jù)國家藥監(jiān)部門分析，我國制藥企業(yè)在冷鏈管理中存在的主要缺陷為企業(yè)沒有根據(jù)風險評估結果制定冷鏈驗證范圍和深度，從而無法有效保證冷鏈藥品質量可控[7]。目前國內制藥企業(yè)對驗證活動中應用風險管理的認知還處于初級階段，并未將風險管理與冷鏈管理活動有效的結合，主要還是依靠對法規(guī)的理解和經(jīng)驗來制定冷鏈管理策略，每家企業(yè)的冷鏈管理人員或技術負責人的經(jīng)驗水平?jīng)Q定了冷鏈物流執(zhí)行的力度。但如何將風險管理工具與生物制品冷鏈管理工作相結合，指導冷鏈驗證的實施，目前還沒有學者對此問題進行系統(tǒng)研究和解答。

       2.2 冷鏈物流體系尚未成形^[8,9]

       許多需冷藏的藥品從生產(chǎn)商一直到終端使用的整個鏈條上，如圖1，常常出現(xiàn)"斷鏈"現(xiàn)象。許多需冷藏藥品由于儲存、運輸?shù)臈l件不能滿足冷鏈要求而導致潛在隱患。目前我國醫(yī)藥冷鏈物流存在著發(fā)展相對滯后、完整獨立的冷鏈體系尚未形成、缺乏上下游的整體規(guī)劃和整合、第三方介入少等問題，而冷鏈物流的滯后，從一定程度上影響著制藥產(chǎn)業(yè)的發(fā)展，造成滯后的原因也是與冷鏈管理技術不成熟有關。

       圖1 典型的生物制品冷鏈物流供應鏈流程圖

       3 冷鏈中應用風險評估的發(fā)展

       國際制藥工程協(xié)會(ISPE)于2005年3月第一次發(fā)表了一份前所未有強硬態(tài)勢的"21世紀以風險分析為基礎的確認"白皮書^[10]。可以說在經(jīng)歷了若干年的曲折后，國際制藥行業(yè)才使設備設施驗證走上了正確的軌道，即以風險分析為基礎來實施驗證(確認)。同時，依據(jù)ICH Q9質量風險管理、歐盟GMP附錄20質量風險管理、中國新版GMP、ISPE指南5《基于風險分析的調試和確認》、ISPE指南7《基于風險評估的藥品生產(chǎn)》、ASME BPE等法規(guī)和指南的要求，也明確了驗證的總體范圍與文件的詳細程度應該根據(jù)系統(tǒng)對患者安全、產(chǎn)品質量與數(shù)據(jù)完整性所帶來的風險來確定。從宏觀角度看，風險評估可以用來識別和管理由于功能失效引起的影響患者安全、產(chǎn)品質量和數(shù)據(jù)完整性的風險。

       4 冷鏈管理風險評估步驟

       風險評估是對評估對象的風險進行系統(tǒng)地識別、分析和應對的過程，一般來講，風險管理包括風險識別、風險分析與評估和風險控制三個核心步驟，根據(jù)風險評估的結果，決定驗證活動的深度和廣度，將影響產(chǎn)品質量的關鍵風險因素作為生物制品冷鏈活動的重點^[11]。

       4.1 風險識別：確定冷鏈管理的對象

       新版GSP對于冷鏈驗證管理方面的要求比一般藥品生產(chǎn)企業(yè)要求高很多，而且要求很細，很多企業(yè)不知所措，不知具體如何去實施，是生物制品生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)質量管理人員所面臨的一個普遍性難題，尤其在各地方法規(guī)上也存在不一致的規(guī)定[12]，結合2013年10月30日藥品監(jiān)督管理部門發(fā)布GSP附錄5《驗證管理》規(guī)定的冷鏈物流的驗證對象，筆者將冷鏈物流對象可分為五類，溫控倉庫、溫控車輛、冷藏箱或保溫箱、其它特殊儲存溫度的設備、溫濕度監(jiān)測系統(tǒng)。常見生物制品冷鏈物流的設施設備類型見表1。

       表1常見生物制品冷鏈物流的設施設備清單

       4.2冷鏈物流對象風險評估策略

       使用風險管理工具，對藥品冷鏈物流有五大核心對象（即溫控倉庫、溫控車輛、冷藏箱或保溫箱、其它特殊儲存溫度的設備、溫濕度監(jiān)測系統(tǒng)）進行分析，分析出其中的風險點，并進行風險分析，驗證活動中的風險評估方法可以有很多，但沒有一種方法是萬能的，應該選擇恰當?shù)娘L險評估方法并在驗證活動中貫徹實施。筆者推薦在冷鏈物流驗證對象中應用系統(tǒng)影響性評估（SIA）風險評估方法，系統(tǒng)影響性評估適用于確定項目的調試和驗證的范圍，作為判斷哪些系統(tǒng)要進行驗證的依據(jù)。進行的影響性評估可對每個驗證對象進行評估，評估流程圖見圖2,通過此流程來判定驗證對象屬于直接影響系統(tǒng)、間接影響系統(tǒng)還是屬于無影響系統(tǒng)。

       圖2系統(tǒng)影響性評估流程圖

       5 應用系統(tǒng)影響性評估的案例

       關于如何對冷鏈物流中驗證對象應用系統(tǒng)影響性評估，作者結合實際工作例子，實施步驟如下：

       5.1成立冷鏈物流系統(tǒng)風險評估小組：成員包括物流系統(tǒng)負責人、驗證管理人員等。

       5.2進行系統(tǒng)影響性評估：對藥品冷鏈物流有五大核心對象參考圖1系統(tǒng)影響性評估流程圖區(qū)分直接影響系統(tǒng)、間接影響系統(tǒng)和無影響系統(tǒng)，評估報告見表2。通過評估表明藥品冷鏈物流有五大核心對象（即溫控倉庫、溫控車輛、冷藏箱或保溫箱、其它特殊儲存溫度的設備、溫濕度監(jiān)測系統(tǒng)）均屬于直接影響系統(tǒng)。

       表2 冷鏈物流系統(tǒng)驗證對象系統(tǒng)影響性評估報告

       5.3制定驗證策略：

       GSP等法規(guī)要求企業(yè)對溫控倉庫、溫濕度自動監(jiān)測設備以及冷藏運輸?shù)仍O施設備的性能和使用方法進行使用前驗證、定期驗證及停用時間超過規(guī)定時限的驗證。筆者建議藥品冷鏈物流設施設備使用前驗證、定期驗證及停用時間超過規(guī)定時限驗證的原則、方法和標準應是統(tǒng)一的，目的在于確保藥品冷鏈物流設施設備的性能完全符合使用要求，適用范圍見表3。

       表3 不同驗證類型適應范圍

       結合系統(tǒng)影響性評估結論，在實施驗證前制訂驗證方案，驗證方案根據(jù)每一項驗證工作的具體內容及要求分別制定[13]，包括驗證的實施人員、對象、目標、測試項目、驗證設備及監(jiān)測系統(tǒng)描述、測點布置、時間控制、數(shù)據(jù)采集要求，以及實施驗證的相關基礎條件，驗證方案需經(jīng)企業(yè)質量負責人審核并批準后，方可實施，筆者結合實際工作經(jīng)驗，建議冷鏈物流系統(tǒng)驗證項目見表4。

       表4 不同驗證對象的驗證項目清單

       通過以上案例，對該冷鏈物流系統(tǒng)驗證對象進行了影響性評估，將不同驗證對象劃分為直接影響系統(tǒng)、間接影響系統(tǒng)和無影響系統(tǒng)，并根據(jù)評估結果按照不同的驗證對象制定了不同的驗證策略，科學合理地制定出驗證項目清單，明確驗證的范圍和深度，在增加關鍵控制點驗證要求的同時減少了不必要的資源投入，如不同驗證對象性能確認方法也不完全一樣，見表5。

       表5 不同驗證對象性能確認對照表

       6 討論

       目前我國冷鏈驗證管理技術滯后于國外，但是我國生物醫(yī)藥行業(yè)應根據(jù)冷鏈物流系統(tǒng)的特點，結合國內實際情況，在冷鏈系統(tǒng)驗證中選擇合適的風險管理工具進行評估，避免出現(xiàn)因冷鏈管理存在驗證范圍不全和深度不夠，從而在保障生物制品安全的同時，減少企業(yè)的資源投入增加經(jīng)濟效益，確保人民用藥安全。

       綜上所述，借鑒其他國家或行業(yè)的冷鏈物流驗證經(jīng)驗必須摒棄照搬、照抄的做法，必須結合本企業(yè)冷鏈物流設施設備的具體情況，擬訂切實可行的驗證方案。隨著冷鏈物流相關技術規(guī)范的不斷完善、藥品冷鏈設施設備驗證標準的統(tǒng)一，藥品冷鏈物流設施設備驗證將日趨成為藥品生產(chǎn)和經(jīng)營企業(yè)確保藥品冷鏈完整、質量可控的有效手段,本結果可用于指導驗證操作的，可以為優(yōu)化冷鏈驗證流程、提高生產(chǎn)效率提供參考。

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       作者簡介：李付武（1983-），男，中共黨員，大學本科，生物醫(yī)藥高級工程師，執(zhí)業(yè)藥師，質量工程師，來自上海賽金生物醫(yī)藥公司，現(xiàn)任QA部經(jīng)理兼黨支部書記，畢業(yè)后工作近13年，主要在生物醫(yī)藥行業(yè)從事質量管理相關工作。