作者：秦皇島燕大源達機電科技股份有限公司

       摘要：隨著原料藥行業(yè)的競爭日益激烈，各大原料藥生產(chǎn)企業(yè)對于生產(chǎn)的效率、產(chǎn)能等要素的要求不斷提高，而目前傳統(tǒng)生產(chǎn)模式（批次模式）顯然已不能滿足生產(chǎn)需求。本文通過對連續(xù)化生產(chǎn)概念及過程的闡述，改變傳統(tǒng)生產(chǎn)模式，對工藝設備提出新的技術要求，為原料藥生產(chǎn)提出更經(jīng)濟更靈活的新方案。同時，質(zhì)量源于設計，新工藝離不開專業(yè)設備及專業(yè)技術的支持。本文將介紹我公司的幾種連續(xù)化生產(chǎn)設備，為推進連續(xù)化生產(chǎn)的進程做出努力。

       關鍵詞：原料藥；連續(xù)化生產(chǎn)

       隨著科學與技術的長足進步，連續(xù)化生產(chǎn)的概念在各大制造研討會及各大原料藥生產(chǎn)企業(yè)之間逐步被提及并日漸熟知，此項新的生產(chǎn)模式為藥品生產(chǎn)提供了一個更高效、更經(jīng)濟、更具柔性的可行性方案。

       一、國內(nèi)目前原料藥生產(chǎn)模式及弊端

       目前國際流行或者說大多數(shù)企業(yè)所采用的原料藥生產(chǎn)模式依舊是傳統(tǒng)生產(chǎn)模式即間歇性批次模式（或者說是一系列操作的串聯(lián)），在生產(chǎn)過程中，每個單元生產(chǎn)結(jié)束后都需要進行檢測，檢驗合格后方能可以進入下個單元。一個批次產(chǎn)品從投入到產(chǎn)出所對應的工藝階段及時間均是高度一致的，一旦某個環(huán)節(jié)檢驗出產(chǎn)品不合格，即將同一批次的所有產(chǎn)品均視同不合格被抽調(diào)出來，進行復驗等工作。

       間歇性批次生產(chǎn)模式中每個單元實際生產(chǎn)耗時并不長，而大部分時間主要用于產(chǎn)品周轉(zhuǎn)與檢驗。為了縮短生產(chǎn)時間提高效率，大多生產(chǎn)企業(yè)建廠之初采取加大每批次的投放量以減少取樣次數(shù)及中間檢驗次數(shù)達到縮短時間提高效率目的，但同時也帶來相應的弊端：一是設備體積、重量等越來越大，變得笨重、不靈活；二是由于投放量的增加，用于周轉(zhuǎn)的料桶隨之增加，變得數(shù)量眾多，堆積在廠房內(nèi)，占用大量廠房空間，降低廠房的利用率；三是增大設備成本、維護、維修、保潔等費用；四是庫存難以預測，更換批次時間長，市場反應慢等。

       二、原料藥生產(chǎn)新趨勢--連續(xù)化生產(chǎn)

       如上各種弊端，更多的企業(yè)管理者開始思考新方向，是否可以有效地將中間環(huán)節(jié)縮短從而減少中間品的占用時間，或者能否有新的工藝來完成生產(chǎn)，從而對市場信息做出快速響應，甚至訂單化生產(chǎn)。因而連續(xù)化生產(chǎn)模式概念應運而生。

       目前國內(nèi)海正藥業(yè)、聯(lián)邦制藥及東富龍已經(jīng)在連續(xù)生產(chǎn)的道路上前進，成為了我國連續(xù)制造領域開發(fā)的先行者，也充分驗證了原料藥連續(xù)化生產(chǎn)的新趨勢。

       北京大學連續(xù)制造研討會于2016年3月在北京召開，它是近年來連續(xù)制造國際專題研討會中水準之一。Pfizer、Merck、GSK、Novartis、Lily、BMS、Vertex等藥企負責人對連續(xù)制造的最新技術進行了交流；美國FDA、歐盟藥監(jiān)部門和CFDA監(jiān)管部門的審評專家分享了對于連續(xù)制造的關注和思考；了解國內(nèi)先進藥企和藥機制造企業(yè)在先進制造技術上的研究進展；行業(yè)同仁們共同討論了對于連續(xù)制造的見解、問題、甚至是質(zhì)疑。目前連續(xù)制造的研究與實踐已經(jīng)漸漸深入各大藥企。

       三、連續(xù)化生產(chǎn)新要求

       連續(xù)化生產(chǎn)是指企業(yè)將原材料投入到設備中，按照實際工藝需求,按順序連續(xù)不斷地加工,最后制成終端產(chǎn)品進行銷售。連續(xù)化生產(chǎn)是依靠現(xiàn)代化的控制方式以及可靠穩(wěn)定的工藝過程，來保證最終的產(chǎn)品品質(zhì)一致性。

       連續(xù)化生產(chǎn)工藝相對于傳統(tǒng)批次生產(chǎn)模式，對設備的硬件與軟件均提出一定的技術要求。

       （一）自動化

       原料藥是屬于藥品，關系到人們的生命安全與健康。為了使藥品的質(zhì)量得到保證，藥品的生產(chǎn)過程必須符合GMP規(guī)范等一系列嚴格的質(zhì)量管理規(guī)范。整個藥品的生產(chǎn)過程中，需要嚴格、可追溯、并且可驗證的監(jiān)控，同時采用輔助手段如在線取樣等，使得整個生產(chǎn)過程始終處于受控狀態(tài)，而這些沒有自動化是達不到的。同時自動化避免了人為干預，對生產(chǎn)的質(zhì)量管理和控制均有極大益處。

       自動化不僅包括設備的自動化，還包括生產(chǎn)的自動化、數(shù)據(jù)采集的自動化、生產(chǎn)管理的自動化，這樣才能保證連續(xù)化生產(chǎn)的高效、穩(wěn)定、可靠，產(chǎn)品始終如一。

       （二）密閉性管道安全輸送

       將傳統(tǒng)的單元操作之間的周轉(zhuǎn)步驟改為密閉管道輸送，使連續(xù)化生產(chǎn)在密閉環(huán)境下進行，具有衛(wèi)生、安全優(yōu)勢。

       密閉性管道輸送使產(chǎn)品不會受到環(huán)境污染以及不同產(chǎn)品的交叉污染，同時對環(huán)境衛(wèi)生沒有威脅，極大的改善了職業(yè)衛(wèi)生。

       密閉性管道輸送可以隔絕粉塵與環(huán)境的接觸，甚至可以使用惰性氣體進行輸送，或者增加靜電檢測及靜電消除裝置，從而大大降低粉塵爆炸的風險。

       同時可以做到系統(tǒng)集成，在一套設備上可完成多道工序。密閉管道輸送使得設備占地面積減小，設備規(guī)模也變得緊湊，生產(chǎn)線的安排會更加合理，空間得到有效利用。

       （三）節(jié)能環(huán)保

       科技進步的同時，能源危機蔓延以及環(huán)境污染加劇，節(jié)能環(huán)保的呼聲越來越高。"十二五"規(guī)劃指出，制藥工業(yè)作為環(huán)境服務業(yè)的一個重要方面，毫不例外地被納入而成為環(huán)保攻堅的重點治理目標。這也將會是原料藥企業(yè)選擇新型工藝及設備的又一切入點。

       連續(xù)化生產(chǎn)工藝將流程縮短，生產(chǎn)設備精巧，設備主要使用潔凈氣源，無污染且系統(tǒng)耗能低。

       （四）GMP的考量及CIP的應用

       藥品質(zhì)量不僅要符合質(zhì)量管理規(guī)范，而且整個生產(chǎn)過程還應符合GMP生產(chǎn)標準。連續(xù)化生產(chǎn)減少人為干預，員工通過觸摸屏操控設備，將更容易降低產(chǎn)品污染的風險。此外，連續(xù)化生產(chǎn)更容易實現(xiàn)集中除塵、集中排水，保證生產(chǎn)車間的潔凈度以及最終產(chǎn)品的品質(zhì)。

       CIP的應用徹底擺脫了設備清洗環(huán)節(jié)對操作人員的依賴，且自動化程度高，降低了生產(chǎn)過程中潛在的質(zhì)量風險，同時解放了原本人工清洗所占用的大量時間與能源。結(jié)合現(xiàn)代的分析技術以及自動化控制系統(tǒng)，根據(jù)不同設備的不同結(jié)構與動作方式最終確立CIP的具體架構，幫助企業(yè)建立可靠的CIP系統(tǒng)。

       四、我公司的連續(xù)化生產(chǎn)典型設備簡介

       （一）正壓、負壓以及正負壓柔和輸送系統(tǒng)

       正壓、負壓以及正負壓柔和輸送系統(tǒng)是目前正在被應用且發(fā)展趨勢好、占地少、成本低的現(xiàn)代化輸送方式。其優(yōu)點是模塊化設計、使用靈活。既可以將多個位置的粉料輸送到指定位置，也可將指定位置的粉料輸送至多個位置。它可運用到混合前的進料，也可在混合后將粉料輸送至指定位置。此外也可用于壓實機的進料以及包裝機的進料等各個不同生產(chǎn)階段。

       對于輸送中可能遇到不同粉料時摩擦系數(shù)不同、腐蝕程度不同等問題，相應的更換不同結(jié)構的蝶閥即可保證輸送效率。對于一些特殊的原料藥粉末可以使用惰性氣體輸送，保證粉料品質(zhì)同時滿足輸送要求。設備清洗維護方便，可集成CIP系統(tǒng)。

       （二）氣動混合設備

       氣動混合設備進料及出料形式多樣，混合效率高，能更好地適應多種生產(chǎn)條件和生產(chǎn)工藝。

       該設備適應連續(xù)化生產(chǎn)?；旌媳壤哌_1:5000,減少了比例放大的工藝流程。混合粒徑范圍大，0.05-12mm的粉粒體均適用。粉料密度差高達9:1，同時粉料顆粒破壞小、混合周期短、均勻度高。設備體積利用率高，單批次混合量大，可有效減少產(chǎn)品生產(chǎn)批次數(shù)。

       設備配置壓力傳感器、粉塵濃度傳感器及靜電檢測等，限度降低安全隱患。對于特殊粉料，可以使用惰性氣體混合和輸送。

       清洗維護方便，系統(tǒng)附加干洗功能，同時可集成CIP系統(tǒng)。

       （三）耐磨型金屬蝶閥

       目前在原料藥、乳粉、保健品行業(yè)中，粉料特性多樣，當特殊粉料在輸送過程中，閥門往往帶壓操作，閥體磨損非常嚴重，造成密封不嚴閥體泄露，影響設備乃至整個系統(tǒng)的使用。

       耐磨型金屬蝶閥，在增加耐磨性的同時保證不破壞粉料顆粒。自產(chǎn)品上市以來，已成功應用于多種嚴苛環(huán)境下，受到廣大客戶的高度好評。

       （四）在線計量配料

       在線計量配料技術在連續(xù)化生產(chǎn)工藝中占有很重要的位置。區(qū)別于普通模式，在線計量配料系統(tǒng)配料時間短，稱量準確。

       在線計量通常采用減重計量與真空計量方式，已成熟運用于眾多企業(yè)的配料稱重系統(tǒng)，能夠很好的適應連續(xù)化生產(chǎn)的要求。減重計量的原理是利用粉料帶氣的特性，在粉料流態(tài)化時進行精確計量。而真空計量是在真空條件下進行粉料計量充填，并同時保證無粉塵飛揚。兩種計量方式各有千秋，能夠更好的適應不同的粉粒物料。

       配料自控系統(tǒng)具備遠程維護功能，能實時處理設備問題。系統(tǒng)具有實時數(shù)據(jù)庫，可實現(xiàn)在線數(shù)據(jù)實時上傳、實時分析，從而保證產(chǎn)品的最終品質(zhì)。其次，數(shù)據(jù)庫可為追溯系統(tǒng)提供完整數(shù)據(jù)。

       （五）粉末設備CIP系統(tǒng)

       CIP系統(tǒng)是生產(chǎn)工藝終端的一個質(zhì)量控制點。粉末設備CIP系統(tǒng)有別于普通液體設備CIP系統(tǒng)，其程序復雜、清洗點及控制點多，清洗方式、壓力、水溫等均需根據(jù)實際設備配置。同時，CIP設備中的閥類、密封類型及材質(zhì)選擇等也是重中之重。此外，CIP系統(tǒng)應包括自檢，提示系統(tǒng)中某個部件應當更換，并在部件更換后，自檢確認部件是否達到原安裝要求。

       綜上，安全、可靠、成熟的CIP系統(tǒng)需要自控工程師對生產(chǎn)清洗工藝深入理解、工作環(huán)境深刻認識、控制系統(tǒng)使用嫻熟。這樣才能最終確保整個CIP系統(tǒng)的有效運行。

       （六）自控系統(tǒng)

       成熟的自控系統(tǒng)來源于設計，更離不開多年實際生產(chǎn)經(jīng)驗的總結(jié)。隨著科學與技術的進步，伺服技術、RFID技術、PROFINET通信技術、數(shù)據(jù)庫技術等均已成熟運用于自控系統(tǒng)。優(yōu)秀的遠程監(jiān)控及維護功能更大大的方便了現(xiàn)代化企業(yè)的管理與運行。自控工程師能夠結(jié)合實際的連續(xù)化生產(chǎn)工藝，更好的優(yōu)化系統(tǒng)設計，最終整體提高企業(yè)的生產(chǎn)效率。

       五、結(jié)束語

       連續(xù)化生產(chǎn)是原料藥生產(chǎn)的新趨勢。

       隨著制藥行業(yè)標準與質(zhì)量規(guī)范的日趨完善，大數(shù)據(jù)時代的到來，原料藥企業(yè)必將迎來新的變革，連續(xù)化生產(chǎn)的優(yōu)勢將更加明顯。這就同時對各設備制造企業(yè)提出新的機遇與挑戰(zhàn)。新趨勢召喚我們在提高產(chǎn)品質(zhì)量、提高技術的道路上共同前進，為推進連續(xù)化生產(chǎn)的進程做出努力，最終推動原料藥生產(chǎn)甚至中國制藥工業(yè)更高、更快的發(fā)展！