2017年，美國FDA批準(zhǔn)了46個(gè)新藥，其中4個(gè)為眼科藥物，包括美國首個(gè)基因治療藥物。另外，美國FDA批準(zhǔn)了2例眼科類醫(yī)療器械。國內(nèi)市場(chǎng)方面，艾爾建的Ozurdex（地塞米松玻璃體內(nèi)植入物）獲得CFDA的進(jìn)口藥物許可證，用于治療成年黃斑水腫患者的分支或中央視網(wǎng)膜靜脈阻塞。

       轉(zhuǎn)眼間，時(shí)鐘已經(jīng)來到2018年的第5個(gè)月份。這里，小編盤點(diǎn)一下第一季度全球眼科藥物研發(fā)動(dòng)態(tài)，包括新產(chǎn)品上市、臨床試驗(yàn)進(jìn)展、產(chǎn)業(yè)合作、審評(píng)政策等。

       靴子終于落地

       2018年2月13日，拜耳公司宣布，國家食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）已批準(zhǔn)艾力雅®（阿柏西普眼內(nèi)注射溶液）用于治療成人糖尿病性黃斑水腫（DME）。在此之前，國家食品藥品監(jiān)督管理總局藥品審評(píng)中心（CDE）已于2017年5月將該藥物的上市申請(qǐng)納入優(yōu)先審評(píng)程序。艾力雅®是中國目前唯一獲準(zhǔn)用于治療糖尿病性黃斑水腫的抗VEGF類藥物。

       從全球范圍來看，針對(duì)濕性AMD的抗VEGF療法，目前已經(jīng)上市的有雷株單抗、阿柏西普及康柏西普。其中，前兩者在國外市場(chǎng)已經(jīng)大賣多年，而且阿柏西普后來居上。國內(nèi)方面，在阿柏西普獲批之前，主要是雷株單抗和康柏西普的兩強(qiáng)相爭(zhēng)，并且這兩個(gè)藥物去年均納入醫(yī)保。隨著阿柏西普殺入戰(zhàn)團(tuán)，國內(nèi)濕性AMD市場(chǎng)將呈現(xiàn)三足鼎立的局面。盡管阿柏西普此次僅獲批DME，考慮到中國去年已經(jīng)加入ICH，阿柏西普在國內(nèi)獲批濕性AMD是板上釘釘?shù)氖虑椋ㄒ坏囊蓡柺蔷唧w時(shí)間。

       好戲連臺(tái)

       臨床試驗(yàn)進(jìn)展發(fā)面，3月份好消息不斷。20日，再生元宣布治療中重度至重度非增殖性糖尿病性視網(wǎng)膜病變（NPDR）的新藥EYLEA（aflibercept，阿柏西普）注射劑在3期試驗(yàn)PANORAMA中，達(dá)到了主要終點(diǎn)。在美國，大約有56萬名患者生活在糖尿病性黃斑水腫（DME）的中重度至重度NPDR狀態(tài)中。隨著NPDR加重，有可能會(huì)出現(xiàn)DME，也可能進(jìn)展到增殖性糖尿病視網(wǎng)膜病變（PDR）階段。

       PANORAMA納入了402名患者，旨在調(diào)查EYLEA與假注射相比，改善無DME中重度至重度NPDR患者的療效。主要終點(diǎn)評(píng)估在糖尿病視網(wǎng)膜病變嚴(yán)重程度量表（DRSS）上，經(jīng)歷了兩級(jí)或更多的評(píng)分改善的患者比例。試驗(yàn)中，58％的EYLEA治療患者在24周時(shí)，在DRSS上有兩級(jí)或更多的改善，而假注射組中僅有6%的患者出現(xiàn)改善（p 。這個(gè)結(jié)果也將成為今年晚些時(shí)候向FDA提交的補(bǔ)充生物制劑許可申請(qǐng)（sBLA）的基礎(chǔ)。我們將拭目以待！

       稍早時(shí)候（6日），Clearsid宣布，該公司的first-in-class藥物療法CLS-TA，在非傳染性葡萄膜炎黃斑水腫患者中的關(guān)鍵3期臨床試驗(yàn)（PEACHTREE）上，取得積極頂線結(jié)果。葡萄膜炎是一種影響眼睛的炎癥，在美國大約有35萬名患者患有葡萄膜炎，通常雙眼中均有發(fā)現(xiàn)。在所有非傳染性葡萄膜炎的病例中，大約有三分之一患者出現(xiàn)黃斑水腫，并且是導(dǎo)致患者視力喪失的主要原因。CLS-TA是Clearside專有的皮質(zhì)類固醇曲安奈德(triamcinolone acetonide)，通過眼后部脈絡(luò)膜上腔（SCS），位于脈絡(luò)膜和眼外部保護(hù)層之間的鞏膜空間內(nèi)施用。

       PEACHTREE招募了160名患者，其中96例患者隨機(jī)分入治療組，64例患者隨機(jī)接受間隔時(shí)間相同的假手術(shù)對(duì)照。PEACHTREE試驗(yàn)使用“早期糖尿病視網(wǎng)膜病變治療研究”（ETDRS）量表測(cè)量。47％接受CLS-TA的患者在24周時(shí)，獲得了從基線增加至少15個(gè)字母的矯正視力（BCVA），相比接受假手術(shù)的患者為16％?；颊咴谠囼?yàn)的主要終點(diǎn)，視力改善上具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（p 預(yù)計(jì)該公司將在2018年第四季度向FDA提交CLS-TA的新藥申請(qǐng)，用于治療葡萄膜炎黃斑水腫患者。

       還是3月份！20日，Ocugen宣布，OCU310臨床2期概念性驗(yàn)證試驗(yàn)取得了積極成果。OCU310是一種新型brimondine酒石酸和一種皮質(zhì)類固醇（依碳酸氯替潑諾）的組合，正被研發(fā)用于治療干眼病。全球約有6％至34％的成年人患有干眼病，美國這一數(shù)字約為1600萬。該試驗(yàn)為隨機(jī)，多中心，雙盲，安慰劑對(duì)照的研究，在12周內(nèi)達(dá)到了其耐受性的主要終點(diǎn)。研究結(jié)果還顯示，與安慰劑相比，干眼病的癥狀和體征在很多終點(diǎn)方面都有顯著的改善。此外，總體不良事件發(fā)生率較低，與安慰劑相似，支持OCU310的安全性。基于這些令人鼓舞的結(jié)果，Ocugen計(jì)劃在2018年第三季度推進(jìn)OCU310進(jìn)入3期臨床研究。

       2月份，一直被阿柏西普步步緊逼的雷株單抗的研發(fā)企業(yè)——羅氏集團(tuán)旗下基因泰克（Genentech）終于亮出了殺手锏。13日，基因泰克公開了2期臨床試驗(yàn)BOULEVARD研究的積極結(jié)果。與單獨(dú)使用蘭尼單抗（ranibizumab，商品名Lucentis）的患者相比，糖尿病性黃斑水腫（DME）而導(dǎo)致視力喪失的患者在接受玻璃體內(nèi)RG7716治療后有臨床意義和統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著的視敏度增加。DME影響著美國約750000人，在未經(jīng)治療時(shí)會(huì)導(dǎo)致患者失明和生活質(zhì)量下降。RG7716是第一個(gè)專為眼睛設(shè)計(jì)的雙特異性單克隆抗體，可同時(shí)結(jié)合并中和Ang-2和VEGF-A，具有高效力和特異性。基因泰克能否憑借此秘密武器，完成對(duì)阿柏西普的反殺，尚有待觀察。

       下一代療法

       細(xì)胞治療被認(rèn)為是繼小分子化藥、大分子抗體藥之后的第三代藥物，特別是去年美國FDA批準(zhǔn)了兩個(gè)CAT-T產(chǎn)品，讓業(yè)界認(rèn)識(shí)到細(xì)胞按照藥物審評(píng)上市的可行性。眼科疾病在細(xì)胞治療領(lǐng)域一直走在前面。全球第二個(gè)胚胎干細(xì)胞（ESC）及首個(gè)iPS細(xì)胞治療的適應(yīng)癥都不約而同的選擇了年齡相關(guān)性黃斑變性（AMD）。其中，ESC來源的視網(wǎng)膜色素上皮細(xì)胞（RPE）研究的較多，而iPS細(xì)胞來源的RPE目前僅有日本開展臨床研究。

       3月19日，《Nature Biotechnology》報(bào)道了hESC-RPE patch治療濕性AMD的成功案例。這是一項(xiàng)在英國穆爾菲爾德眼科醫(yī)院開展的I期臨床研究，2名患者經(jīng)過治療，視力分別提高29、21個(gè)字母。然而，在媒體的一片歡呼聲中，小編注意到這項(xiàng)研究很早前就在ClinicalTrials上注冊(cè)，并且項(xiàng)目進(jìn)度嚴(yán)重滯后。另外，單就這篇論文來說，2名患者發(fā)生了3次SAE，給這項(xiàng)新技術(shù)的未來前景蒙上一層陰影。

       相比ESC-RPE的喜憂參半，iPSC-RPE可謂雪上加霜。盡管日本的首例iPSC-RPE臨床治療的結(jié)果發(fā)在了頂級(jí)醫(yī)學(xué)期刊《新英格蘭醫(yī)學(xué)》上，小編認(rèn)為主要出于原創(chuàng)性。單就療效來說，日本的首例自體iPSC治療可謂毫無建樹。患者接受治療1年后視力不僅沒有提升，還出現(xiàn)囊狀黃斑水腫。這跟媒體報(bào)道的截然不同。考慮到自體iPSC治療的漫長周期和高昂費(fèi)用，日本于去年轉(zhuǎn)向異體iPSC治療的技術(shù)路線。然而，今年1月份，新華社報(bào)道了其中1名接受治療的患者出現(xiàn)視網(wǎng)膜水腫。雖然山中伸彌憑借發(fā)明iPS技術(shù)獲得了2012年的諾貝爾獎(jiǎng)，這個(gè)榮譽(yù)主要考慮這項(xiàng)技術(shù)科學(xué)上的原創(chuàng)性，不代表已經(jīng)掃清了臨床應(yīng)用的所有障礙。事實(shí)上，山中伸彌能夠在發(fā)明6年后就獲得諾貝爾獎(jiǎng)，部分原因是跟他一同獲獎(jiǎng)的英國科學(xué)家約翰.戈登（憑借核移植）年事已高，委員會(huì)怕再次發(fā)生人死了而獎(jiǎng)沒發(fā)出去的尷尬情況。日本今年計(jì)劃開展第二項(xiàng)iPSC的臨床研究，適應(yīng)癥是帕金森氏綜合癥。小編認(rèn)為有點(diǎn)操之過急。當(dāng)下日本最緊急的任務(wù)是優(yōu)化iPSC的誘導(dǎo)方法。自2006年起，這個(gè)領(lǐng)域有很多進(jìn)展，包括不用轉(zhuǎn)基因誘導(dǎo)iPSC技術(shù)。值得自豪的事，目前這個(gè)方向的3篇論文都來自中國科學(xué)家。

       強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合

       商業(yè)合作越來越成為藥物研發(fā)領(lǐng)域的重要趨勢(shì)，眼科方向也不例外。去年年底，美國FDA批準(zhǔn)首個(gè)基因治療藥物，適應(yīng)癥是先天性黑朦癥（RPE65突變）。1月25日，諾華（Novartis）宣布，與Spark達(dá)成合作協(xié)議，將在美國以外的地區(qū)共同開發(fā)和推廣這款基因替代療法藥物（Luxturna）。根據(jù)合作協(xié)議，諾華將支付給Spark公司1.05億的前期付款，總金額有望達(dá)到1.7億美元。

       有意思的是，就在諾華與Spark達(dá)成合作協(xié)議的同一天，Adverum宣布擴(kuò)大與Editas的合作協(xié)議。兩家公司曾于2016年8月公布了合作關(guān)系，協(xié)力開發(fā)基因組編輯類藥物以治療五種遺傳性的視網(wǎng)膜疾病。相比大出風(fēng)頭的Editas，Adverum是一家低調(diào)的基因治療公司，核心技術(shù)是新一代腺相關(guān)病毒（AAV）載體，研發(fā)管線包括旨在治療罕見疾病α-1抗胰蛋白酶（A1AT）缺陷和遺傳性血管性水腫（HAE）以及濕性老年性黃斑病變（wAMD）的候選產(chǎn)品。

       2月27日，Aldeyra與Janssen簽署合作協(xié)議，共同開發(fā)隔離促炎醛介質(zhì)藥物。Reproxalap是Aldeyra公司的主要在研項(xiàng)目，作為first-in-class藥物，已在四項(xiàng)2期臨床試驗(yàn)中顯示出抗炎活性。Reproxalap正在被評(píng)估用于干眼癥和其他類型的眼部炎癥，該協(xié)議的簽署旨在促進(jìn)現(xiàn)有用于治療全身性炎癥疾病的reproxalap類似物的開發(fā)?，F(xiàn)有的皮質(zhì)類固醇療法治療眼部炎癥有多種副作用，包括白內(nèi)障形成、繼發(fā)感染、病毒再激活、傷口愈合延遲和眼內(nèi)壓升高等，可導(dǎo)致不可逆的青光眼性視神經(jīng)萎縮。因此，下一代抗炎類藥物的市場(chǎng)前景十分廣闊。

       審評(píng)利好

       3月3日，專注于基因治療的公司MeiraGTx宣布，歐洲藥品管理局（EMA）已授予其基因治療候選產(chǎn)品A002優(yōu)先藥品（PRIME）資格，用于治療因CNGB3基因突變而導(dǎo)致全色盲的患者（ACHM）。值得一提的是，該藥物剛剛獲得美國FDA頒發(fā)的罕見兒科疾病藥物（Rare Pediatric Disease）資格，用于治療ACHM，并從FDA和EMA獲得孤兒藥資格。ACHM是一種嚴(yán)重的遺傳性視網(wǎng)膜疾病，具有CNGB3和CNGA3突變的患者占70-80%。

       MeiraGTx研發(fā)的A002是一款在研腺相關(guān)病毒（AAV）基因療法，可以在錐形蛋白（CAR）啟動(dòng)子控制下將密碼子優(yōu)化的CNGB3 cDNA遞送至眼后面的光感受器。A002通過視網(wǎng)膜下注射遞送以覆蓋視網(wǎng)膜的中心區(qū)域，包括大部分視錐細(xì)胞所在的中心凹。MeiraGTx已經(jīng)在1/2期研究中對(duì)8名CNGB3患者完成用藥，目前正在對(duì)第三個(gè)劑量遞增隊(duì)列中的患者進(jìn)行治療。

       小結(jié)

       縱觀2018年第一季度全球眼科藥物研發(fā)情況，基本上延續(xù)了去年的良好態(tài)勢(shì)。基于經(jīng)典靶點(diǎn)（VEGF）的抗體藥正在不斷開拓新的市場(chǎng)及適應(yīng)癥，就在雷株單抗和阿柏西普先后進(jìn)入國內(nèi)市場(chǎng)的同時(shí)，本土企業(yè)康弘藥業(yè)也在走出去，III期臨床已獲美國FDA批準(zhǔn)。另外，基因泰克、諾華、信達(dá)等國內(nèi)外企業(yè)正在研發(fā)基于抗VEGF的創(chuàng)新藥或仿制藥。未來這一領(lǐng)域?qū)⒂扇愣α⒆優(yōu)榘倩R放，競(jìng)爭(zhēng)將更加激烈。

       化藥方面，經(jīng)典的皮質(zhì)類固醇及下一代抗炎藥正在齊頭并進(jìn)，開展臨床研究。短期內(nèi)，皮質(zhì)類固醇由于研究得更成熟，將占得先機(jī)；而后者一旦突破，由于沒有前者的副作用，將后來居上，很快完成對(duì)前者的迭代。

       盡管還處在早期，基因和細(xì)胞療法也吸引了業(yè)界的廣泛關(guān)注，尤其是眼科疾病領(lǐng)域。目前來看，基因療法先行一步，但限于市場(chǎng)容量小的先天不足，基因療法的定價(jià)甚至高于已經(jīng)是天價(jià)的自體CAR-T細(xì)胞藥物；而且基因療法的有效性取決于疾病的發(fā)展階段，越早治療越有利。相對(duì)來說，細(xì)胞替代療法的應(yīng)用范圍更廣，而且異體細(xì)胞治療一旦上市，在成本上更有優(yōu)勢(shì)。眼睛是人體的免疫豁免器官之一，突破異體細(xì)胞治療引起的免疫排斥更容易實(shí)現(xiàn)。因此，小編認(rèn)為眼科疾病的異體細(xì)胞治療藥物將會(huì)引起一場(chǎng)眼科藥物研發(fā)領(lǐng)域的革命！

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