阿基米德有句很著名的語錄，“給我一個(gè)支點(diǎn)，我能撬動(dòng)地球”。如果有人把這種自信帶到制藥領(lǐng)域，說“給我一個(gè)靶點(diǎn)，我能成功開發(fā)出一個(gè)新藥”，恐怕會招來一片質(zhì)疑。對阿基米德來說，支點(diǎn)的選擇舉足輕重；對藥物開發(fā)人員而言，選擇合適的靶點(diǎn)也至關(guān)重要。

       GPCR，中文名稱“G蛋白偶聯(lián)受體”，是人體中的膜蛋白家族，大約有800多個(gè)家族成員，現(xiàn)階段可成藥的靶點(diǎn)約370個(gè)，是人體內(nèi)的成藥家族蛋白，涉及的疾病主要包括神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病、癌癥、炎癥等?！禢ature Reviews Drug Discovery》2017年10月在線刊登的一篇文章數(shù)據(jù)顯示：FDA共批準(zhǔn)以GPCR為靶點(diǎn)的藥物475種，占所有批準(zhǔn)藥物的34%。針對GPCR蛋白的候選藥物在I、II 、III期的成功率依次為78%、39%、29%，成功率略高于針對其他靶點(diǎn)開發(fā)的藥物[1]。

       不過在這些被FDA批準(zhǔn)的靶向GPCR家族蛋白的藥物中，幾乎都是小分子化藥和低分子量多肽類藥物。GPCR抗體藥物難道是被醫(yī)藥界遺忘的瑰寶嗎？顯然沒有！就在5月17日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個(gè)靶向GPCR家族蛋白的抗體藥物Aimovig (erenumab-aooe)上市。這款由安進(jìn)/諾華開發(fā)的靶向降鈣素基因相關(guān)肽（Calcitonin gene related peptide，CGRP）的單抗藥物不僅填補(bǔ)了美國市場GPCR抗體藥物的空白，甚至被樂觀人士分析銷售額峰值可突破百億美元。

       《Nature Reviews Drug Discovery》去年7月在線刊登的一篇文章展示過GPCR抗體的開發(fā)前景和市場機(jī)會。記者從這篇綜述中發(fā)現(xiàn)了一家中國生物創(chuàng)新藥企業(yè)的名字——鴻運(yùn)華寧（Gmax Biopharm）[2]。為此，記者在5月的一個(gè)下午專程來到距阿里巴巴濱江園區(qū)僅1公里遠(yuǎn)的鴻運(yùn)華寧（杭州）生物醫(yī)藥有限公司，探索這家“十年如一日”專注于GPCR抗體藥物開發(fā)背后的人和事。

       緣起

       景書謙博士曾在安進(jìn)從事新藥發(fā)現(xiàn)和藥物開發(fā)14年有余。十年前，他離開這家當(dāng)時(shí)全球的生物技術(shù)公司，準(zhǔn)備回國創(chuàng)業(yè)。幾經(jīng)輾轉(zhuǎn)周折，景書謙在2010年遇到了愿意幫助自己實(shí)現(xiàn)愿景的合作伙伴，并在杭州成立了鴻運(yùn)華寧，寓意“鴻運(yùn)濟(jì)世，華夏康寧”。

       彼時(shí)，盡管美國金融危機(jī)發(fā)生不久，但生物制藥的勢頭并未消減。從1997年首個(gè)人源化抗體藥物（注：利妥昔單抗）的出現(xiàn)，到2008年已經(jīng)有30多個(gè)抗體藥物相繼上市?？茖W(xué)家們紛紛將眼光從胰島素等多肽類藥物轉(zhuǎn)移到單克隆抗體這類藥物。

       景書謙也想在抗體藥開發(fā)上取得突破，但他不愿一味追隨當(dāng)時(shí)的熱點(diǎn)或者只是跟隨大藥企的步伐。2008年，他從眾多已經(jīng)上市的單抗藥物中窺到了一個(gè)機(jī)會。景書謙發(fā)現(xiàn)，已上市的抗體藥多是針對EGFR、HER2、VEGFR等細(xì)胞膜表面的靶點(diǎn)。GPCR家族蛋白靶點(diǎn)雖然成藥率較高，但全是小分子或多肽類藥物，這是由于GPCR蛋白的結(jié)構(gòu)復(fù)雜性，要獲得針對該靶點(diǎn)的抗體藥在當(dāng)時(shí)仍屬于未被攻克的世界性難題，因此FDA此前一直未批準(zhǔn)任何GPCR抗體藥上市。景書謙隱約感到這是一個(gè)填補(bǔ)空白的歷史機(jī)遇。

       他首先想到了曾經(jīng)在加州大學(xué)圣地亞哥分校（UCSD）的學(xué)弟張成，后者在GPCR的藥物開發(fā)上積累了10余年的經(jīng)驗(yàn)。2010年的夏天，景書謙把張成博士約出來聊天，說出了自己即將回國創(chuàng)業(yè)的想法，并邀請他一起參加。

       張成當(dāng)時(shí)對國內(nèi)的創(chuàng)業(yè)氛圍并不是太了解，略顯猶豫。直到一年后，當(dāng)鴻運(yùn)華寧在杭州的實(shí)驗(yàn)室已經(jīng)建成，基本的儀器設(shè)備也都到位。景書謙再次向張成發(fā)出了邀約。這一次，經(jīng)過慎重考慮的張成欣然應(yīng)允。

       回憶起當(dāng)年的情景，張成直到今天還記憶猶新。“師兄景書謙的敦促和國內(nèi)創(chuàng)業(yè)氛圍的感染，讓我下定決心回國，也希望有機(jī)會做出治療重大疾病的新藥。”2011年年底，張成說服了家人，不遠(yuǎn)萬里只身來到杭州，加入景書謙的創(chuàng)業(yè)團(tuán)隊(duì)。

       與張成不同，自稱“土鱉”的郭勇則是舉家從成都東遷杭州。郭勇曾經(jīng)在華神集團(tuán)、康弘藥業(yè)從事創(chuàng)新藥研發(fā)及管理工作，眾所周知的“康柏西普眼用注射液”正是其在康弘藥業(yè)作為核心研發(fā)人員全程參與近10年的項(xiàng)目，目前則擔(dān)任公司副總裁，負(fù)責(zé)產(chǎn)品的海內(nèi)外注冊及臨床試驗(yàn)和產(chǎn)品開發(fā)項(xiàng)目管理工作。

       “我也是偶然了解到鴻運(yùn)華寧開發(fā)的抗體藥是從靶點(diǎn)就開始創(chuàng)新，而當(dāng)時(shí)國內(nèi)大多數(shù)從事生物藥開發(fā)的企業(yè)都是做me-better類改良式的創(chuàng)新。”郭勇告訴記者，“具備源頭創(chuàng)新能力的抗體藥物研發(fā)公司在中國鳳毛麟角，受到景博士的感召，感覺自己以往積累的新藥研發(fā)經(jīng)驗(yàn)與現(xiàn)有團(tuán)隊(duì)互補(bǔ)，對鴻運(yùn)華寧的發(fā)展可以貢獻(xiàn)一份力量。于是就與家人商量，把家搬到杭州加入團(tuán)隊(duì)。”

       鴻運(yùn)華寧的藥學(xué)副總裁范克索博士則是在2015年的一次學(xué)術(shù)研討會上被公司的研發(fā)策略所吸引，遂于當(dāng)年8月份加入公司。范克索之前在健贊、羅氏、Waters、BMS、美國國立衛(wèi)生研究院等知名藥企和機(jī)構(gòu)工作了超過15年，回國后一直在友芝友從事雙抗藥物研究開發(fā)，熟悉生物藥品的質(zhì)量分析、工藝開發(fā)和臨床申報(bào)?，F(xiàn)階段在鴻運(yùn)華寧主要負(fù)責(zé)篩選更多高表達(dá)細(xì)胞株以及CMC方面的工作。

       記者獲悉，鴻運(yùn)華寧現(xiàn)有75名員工，博士及海歸人才近30名。但景書謙表示，人才梯度建設(shè)還遠(yuǎn)未達(dá)到他的預(yù)期。除了在藥品開發(fā)管線上補(bǔ)充合適的人才，企業(yè)治理方面也是比較開放的。就在5月初，曾先后擔(dān)任中美冠科首席財(cái)務(wù)官、首席運(yùn)營官職務(wù)的朱秉先生也加入了鴻運(yùn)華寧。

       “做創(chuàng)新藥好比開新式餐廳，靶點(diǎn)開發(fā)就好比食材的挑選，藥物開發(fā)就像是烹飪廚藝的塑造。好的廚師對好食材必然要熟捻于心，但每個(gè)人精力有限，即便是好的廚師也未必精通餐廳的管理、服務(wù)要素以及菜品的包裝等等。制藥是一項(xiàng)系統(tǒng)工程，整個(gè)鏈條上需要在不同的時(shí)間有不同的人才加入”，景書謙做了個(gè)簡單比喻。

       從鴻運(yùn)華寧的高管名單不難發(fā)現(xiàn)，這個(gè)團(tuán)隊(duì)的成員年齡層次分明、產(chǎn)業(yè)化經(jīng)驗(yàn)高度互補(bǔ)、土洋文化背景互相融合，凝結(jié)成一個(gè)穩(wěn)定而高效的運(yùn)轉(zhuǎn)體系。

       此外，景書謙和張成皆提到，在安進(jìn)工作積累的思維方式和國際化視野對鴻運(yùn)華寧的研發(fā)管理工作大有裨益。譬如在安進(jìn)工作期間，研發(fā)團(tuán)隊(duì)每周五有個(gè)happy hour的習(xí)慣，大家會聚在一起進(jìn)行頭腦風(fēng)暴，并將討論結(jié)果制成的思維導(dǎo)圖，最終成為某些試驗(yàn)技術(shù)路線圖的雛形。如今，他們把這種工作習(xí)慣和氛圍帶到了鴻運(yùn)華寧。

       策略

       2011-2015年間，基于GPCR家族蛋白靶點(diǎn)開發(fā)藥物的銷售收入總額接近9000億美元。比較有代表性的重磅炸 彈藥物包括高血壓藥物纈沙坦（AT1R）、多發(fā)性硬化癥藥物芬戈莫德（S1PR），糖尿病藥物利拉魯肽（GLP-1R）等。

       景書謙從創(chuàng)業(yè)開始就將靶點(diǎn)鎖定在作用機(jī)理成熟且成藥率較高的GPCR家族蛋白上面。而作為首席科學(xué)家的張成，其主要任務(wù)就是挖掘出適合制備成單克隆抗體的GPCR家族蛋白靶點(diǎn)。

       熟悉GPCR家族蛋白的人都知道，GPCR擁有7個(gè)跨膜區(qū)，結(jié)構(gòu)生物學(xué)分析很難進(jìn)行，而且天然表達(dá)率極低，想要獲得具有生物學(xué)活性的可溶性GPCR抗原極其困難，而抗原又是激發(fā)動(dòng)物獲得免疫產(chǎn)生抗體的必要物質(zhì)。因此，早期的抗體篩選過程非常困難。

       像大多數(shù)創(chuàng)業(yè)公司一樣，鴻運(yùn)華寧剛開始幾年的道路也是艱辛和寂寞的。創(chuàng)業(yè)初期，即便是周末或者晚上，張成皆與他的這位學(xué)長同行。時(shí)而討論實(shí)驗(yàn)方案，時(shí)而分享文獻(xiàn)觀點(diǎn)。白天則穿上白大褂穿梭于搖瓶子和養(yǎng)小鼠的實(shí)驗(yàn)室之間。

       功夫不負(fù)有心人，他們用了差不多3年的時(shí)間，攻克了GPCR抗原制備、功能性抗體篩選等世界性難題，建立了一個(gè)可以高效篩選制備GPCR抗體候選藥物的技術(shù)平臺。景書謙和張成結(jié)合多年的藥物研發(fā)經(jīng)驗(yàn)，在370多個(gè)GPCR可成藥靶點(diǎn)當(dāng)中，首先選擇了GLP-1R和內(nèi)皮素受體ETa這兩個(gè)兼具成藥前景和市場前景的靶點(diǎn)確定為初期開發(fā)方向，并成功獲得候選抗體分子。GLP-1R領(lǐng)域已經(jīng)誕生了以利拉魯肽、度拉糖肽、索馬魯肽為代表的多個(gè)重磅炸 彈藥物，不過目前前尚未有GLP-1R抗體藥上市，而鴻運(yùn)華寧針對內(nèi)皮素受體的抗體藥更是世界首創(chuàng)。

       在確定靶點(diǎn)后，又經(jīng)過了2年多的工藝改進(jìn)和優(yōu)化，鴻運(yùn)華寧篩選到了能制備出2~3g/L表達(dá)量的細(xì)胞株。期間，郭勇和范克索的先后加入高效推動(dòng)了鴻運(yùn)華寧基于這兩個(gè)靶點(diǎn)開發(fā)的候選分子的藥學(xué)、藥效學(xué)、藥動(dòng)學(xué)及毒理學(xué)等研究工作的有序開展，為臨床試驗(yàn)的申報(bào)和開展準(zhǔn)備了充分的前期數(shù)據(jù)。

       “我現(xiàn)在每天有三分之一的時(shí)間都是花在項(xiàng)目進(jìn)度管控方面，”郭勇告訴記者，“沒辦法，新藥開發(fā)就是這樣，患者在和時(shí)間賽跑的同時(shí)，藥企也是在賽跑，我必須盯緊點(diǎn)。保證質(zhì)量、保證進(jìn)度和成本控制是我工作的重心。”

       郭勇自2015年2月加入鴻運(yùn)華寧開始，就緊鑼密鼓地籌備臨床試驗(yàn)的申報(bào)工作。在當(dāng)時(shí)，從細(xì)胞株構(gòu)建到完成臨床前研究并準(zhǔn)備好臨床申報(bào)資料，再到遞交CDE，平均需要18個(gè)月，再加上國內(nèi)審評審批時(shí)間，一般至少需要2年時(shí)間才能進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)。2016年4月，鴻運(yùn)華寧GMA102的第一項(xiàng)臨床試驗(yàn)就已經(jīng)在澳大利亞啟動(dòng)，前后歷時(shí)僅14個(gè)月。高效項(xiàng)目管理結(jié)合澳大利亞的國際化臨床申報(bào)策略，使得鴻運(yùn)華寧比國內(nèi)常規(guī)流程研發(fā)的抗體新藥項(xiàng)目提前10個(gè)月獲得寶貴的人體試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

       “靶向GLP-1R的候選分子（GMA102/GMA105）已經(jīng)進(jìn)入Ⅱ期，在與艾塞那肽和度拉魯肽的頭對頭試驗(yàn)中顯示出了更好的降糖和減重的效果，心血管獲益效果也得到了證明。”景書謙告訴記者，“不過，借助于美國孤兒藥政策的優(yōu)勢，已經(jīng)在澳大利亞完成Ⅰ期臨床的靶向ETa的候選藥（GMA301）卻可能率先上市，我們正啟動(dòng)中美雙報(bào)策略。”

       GMA301的首選適應(yīng)癥是肺動(dòng)脈高壓，于2017年1月獲得美國FDA的孤兒藥資格認(rèn)定。在美國，孤兒藥可以享受一系列政策優(yōu)惠，如美國臨床試驗(yàn)50%的課稅津貼、約200萬美元的PDUFA費(fèi)用免除、7年市場獨(dú)占權(quán)等。今年5月下旬，衛(wèi)健委等5部門聯(lián)合發(fā)布的《第一批罕見病目錄》也將特發(fā)性肺動(dòng)脈高壓列為罕見病范疇。GMA301作為國家十三五重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)資助課題，在后續(xù)開發(fā)中可以享受到一系列政策支持便利，這也有助于GMA301的后期開發(fā)和市場開拓。景書謙表示，GMA301有望在2021-2022年獲得藥品生產(chǎn)批件進(jìn)入全球市場銷售。

       格局

       德勤最新的數(shù)據(jù)顯示，一個(gè)新藥的平均開發(fā)周期為14年。鴻運(yùn)華寧成立8年，目前開發(fā)了2款候選藥物，啟動(dòng)了3項(xiàng)臨床試驗(yàn)，進(jìn)展最快的已到Ⅱ期臨床。其中1款候選藥獲得FDA的孤兒藥資格認(rèn)定。此外，鴻運(yùn)華寧打造了2個(gè)抗體制備平臺，研發(fā)管線中的候選項(xiàng)目10余個(gè)。

       作為一家技術(shù)、團(tuán)隊(duì)、執(zhí)行力都屬業(yè)內(nèi)一流的企業(yè)，鴻運(yùn)華寧要想成為中國創(chuàng)新藥領(lǐng)域的翹楚，會不會有其他瓶頸？筆者對此的擔(dān)憂是相比國內(nèi)的其他創(chuàng)業(yè)者，景書謙開始的時(shí)間稍微晚了幾年。那么如何跳出自身局限，推動(dòng)企業(yè)的發(fā)展？

       景書謙對此回應(yīng)稱：“除了在用人策略上需要看得更遠(yuǎn)一些之外，鴻運(yùn)華寧雖然僅成立8年，但已經(jīng)做好了未來10-15年的產(chǎn)品規(guī)劃。尤其是在開發(fā)第一代產(chǎn)品的同時(shí)，啟動(dòng)第二代、第三代產(chǎn)品的開發(fā)。以公司的兩大抗體開發(fā)平臺GPCR平臺和Bibody平臺為例，前者能用于動(dòng)物的有效免疫且具有穩(wěn)定高表達(dá)特點(diǎn)，克服了抗原制備以及會篩選出非特異性結(jié)合的抗體的難題，提升了抗體篩選效率。Bibody是一種不止于“雙頭抗體”的模塊化平臺，可以實(shí)現(xiàn)一個(gè)藥物分子同時(shí)對兩個(gè)信號通路進(jìn)行調(diào)控，公司未來3到5年的申報(bào)項(xiàng)目將大部分出自此平臺。”

       顯然，景書謙的創(chuàng)業(yè)之路首先是建立在對于技術(shù)、市場、團(tuán)隊(duì)、管理等各方面的理性認(rèn)知之上的。不過新藥開發(fā)是一項(xiàng)系統(tǒng)性工程，最終的成功上市還需要景書謙及其團(tuán)隊(duì)付出更多的艱辛和努力。

       張成的工作是一項(xiàng)承壓極重的工作，一方面他需要通過不斷設(shè)計(jì)，反復(fù)試驗(yàn)來發(fā)掘合適靶點(diǎn)，另一方面，他需要通過各種測試來鑒別成藥率高的靶點(diǎn)，并決定是否需要推向臨床前研究及后期臨床。

       對此，張成也保有一種科學(xué)家特有的樂觀。“與大企業(yè)相比，最初的創(chuàng)業(yè)條件確實(shí)比較艱苦，能不能做出來也是個(gè)未知數(shù)。但哪個(gè)試驗(yàn)會成功呢？失敗了就重新再做一遍嘛，最后篩著篩著就真的做出來了”，張成笑言道。

       無論如何，對于開發(fā)一款中國自主研發(fā)的新藥，景書謙和張成都抱有巨大的憧憬。景書謙略向記者坦陳，“上世紀(jì)80年代我國生物技術(shù)發(fā)展的確比較落后，但30余年過去，能讓世界公認(rèn)的中國研發(fā)的生物藥依舊鳳毛麟角。華人在外企做出的成果再多，這些藥物反饋給國內(nèi)患者的時(shí)候，刻上的都是“進(jìn)口藥”的標(biāo)記，中國人就需要付出更高的用藥成本。”

       歲月

       景書謙辦公室墻上擺了諸多照片，大部分是與家人團(tuán)聚的，另外一部分則是類似同學(xué)聚會的留念照。記者也是在一幅集體照中看到了諸多熟悉的面孔，他們，都與一個(gè)重要的項(xiàng)目CUSBEA關(guān)聯(lián)。

       CUSBEA，全稱“中美生物化學(xué)聯(lián)合招生項(xiàng)目”。從1982年8月派出第一批55位學(xué)生，到1989年派出最后一批49位學(xué)生，CUSBEA共選拔422位學(xué)生赴美國攻讀生物化學(xué)博士學(xué)位。景書謙是在1983年通過該項(xiàng)目來到UCSD攻讀研究生。

       如今，這些同學(xué)大多馳騁在生物醫(yī)藥相關(guān)領(lǐng)域，譬如大家熟悉的王曉東院士，余國良博士……同時(shí)還有一個(gè)事實(shí)是：這些在國外都獲得了較高的社會地位和良好收入的留學(xué)人員，如今大多數(shù)已經(jīng)回到國內(nèi)，繼續(xù)從事藥品開發(fā)相關(guān)工作。

       為什么呢？景書謙坦言，創(chuàng)新藥開發(fā)涉及的面比較廣，一般得要有數(shù)十年的全產(chǎn)業(yè)鏈經(jīng)驗(yàn)才能摸透行業(yè)，這并不是憑空就能喊出來的。如果每一個(gè)人都因?yàn)橐呀?jīng)實(shí)現(xiàn)了財(cái)富自由而貪圖享受，可能會使藥品開發(fā)的基石出現(xiàn)斷層，對整個(gè)產(chǎn)業(yè)發(fā)展顯然弊大于利。

       景書謙猶記得，他的課題是在母校UCSD旁邊的Salk Institude里完成的。后者是全世界頂尖的生物醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)之一，有數(shù)個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)獲得者在此工作過。創(chuàng)始人Jonas Salk先生雖然沒有被授予諾貝爾獎(jiǎng)，但他最早開發(fā)出脊髓灰質(zhì)炎**用以對抗小兒麻痹癥貢獻(xiàn)的社會價(jià)值，遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過諾貝爾獎(jiǎng)。

       景書謙感嘆，雖然自己在國外也主導(dǎo)或參與發(fā)表了幾十篇文章，甚至在BMS跟隨導(dǎo)師做研究員期間創(chuàng)下了從準(zhǔn)備寫稿到刊登出版在《Cell》僅歷時(shí)1個(gè)月的記錄，但相比較真正做出一些有意義的產(chǎn)品而言，過去的學(xué)術(shù)成果幾乎不值一提。

       “到了我這個(gè)年紀(jì)，該經(jīng)歷的也基本都經(jīng)歷了，挫折、失敗、失意……；雖然沒有取得多大的成功，但是也親身見證了安進(jìn)的高速發(fā)展軌跡。”景書謙堅(jiān)信，“通過借鑒成功的經(jīng)驗(yàn)，并找到合適的人來做合適的事情，應(yīng)該是可以做成一些事情的。”

       采訪完景書謙、張成等人，記者不禁心生感嘆：當(dāng)年的CUSBEA項(xiàng)目對中國生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)發(fā)展意義非凡。出于歲月和專業(yè)賦予的使命感，本可以在海邊喝著咖啡陪伴家人而選擇回國創(chuàng)業(yè)的海歸并不是少數(shù)。他們的初衷，或許只是想做一些回饋?zhàn)鎳⒃旄Ｊ澜绲氖虑椤?/p>

       新藥研發(fā)的高風(fēng)險(xiǎn)無須贅言。從0到1的征途充滿無限機(jī)遇和想象空間，但也可能遭遇意料之外的陷阱或是難以逾越的障礙。雖然大家不斷在暢想中國生物藥的明天有多美好，其中所面臨的挑戰(zhàn)和困難，或許只有極少數(shù)人清楚，每天與藥物開發(fā)打交道的研究人員帶著巨大的壓力替咱們負(fù)重前行。因?yàn)?，新藥的成功開發(fā)，始終離不開特立獨(dú)行且又腳踏實(shí)地、從無到有的創(chuàng)新**。