血友病是一種由于凝血因子缺乏所致的遺傳性出血性疾病，遺傳方式為X染色體連鎖的隱性遺傳。人體內凝血因子有數(shù)十種，凝血因子VIII缺乏會導致血友病A，凝血因子IX缺乏導致血友病B。血友病臨床特點為自發(fā)性關節(jié)、肌肉出血，傷口流血難以自愈。長期反復發(fā)病會導致關節(jié)變形，嚴重影響患者的生活質量。
據(jù)估計，歐美地區(qū)，A型血友病患者約39000人，B型血友病患者約10000人。目前我國約有10萬名血友病患者，其中A型血友病患者占絕大多數(shù)，占比80%-85%，B型血友病患者占15%-20%。
血友病的治療方法明確，即凝血因子替代治療。但血友病患者在反復治療的過程中體內會產生抑制物，使治療效果大打折扣。據(jù)估計A型血友病患者在治療過程中，產生抑制物的比例約25-30% ，B型血友病患者產生抑制物的比例約1-6%。
從全球來看，血友病藥物市場正在發(fā)生改變。這主要由基因治療、蛋白工程等新興技術的快速發(fā)展推動的。
當 前 治 療
凝血因子替代治療是當下血友病治療的根本性手段。即通過補充外源性凝血因子，達到止血的效果，主要治療藥物為血漿源性因子和重組人凝血因子，其中重組人凝血因子是治療血友病的首選。
頻繁的凝血因子注射會使部分患者體內出現(xiàn)抑制物，即抵抗藥物的抗體，這也是當前治療方式下最嚴重的并發(fā)癥之一。對于伴有抑制物的血友病患者，可以加大凝血因子劑量以中和抑制物；對于不適宜大劑量治療的患者或治療失敗，可以考慮一些間接治療藥物，比如重組凝血因子VIIa、抗抑制物促凝劑復合物，這些藥物可以直接激活凝血因子X。
對于伴抑制物的血友病患者，進行預防性治療。即無論出血與否，每個患者每周都可以注射3-5次凝血因子，以預防出血。長期接受標準化的預防治療，能夠使患者實現(xiàn)零出血的目標，減少關節(jié)損傷和殘疾，患者可以正常地上學、工作，生命質量得以有效改善。目前大部分歐美國家已經實現(xiàn)預防治療，而我國血友病治療率低，超過30%的確診患者不治療或偶爾治療，不足10%的患者接受規(guī)范治療。
由日本中外制藥和羅氏聯(lián)合開發(fā)的Emicizumab（Hemlibra）于2017年11月獲FAD批準上市，用于常規(guī)預防、防止或減少具有因子VIII抑制物的A型血友病成人和兒童患者的出血事件。這也是近20年來批準的首個血友病治療新藥。Emicizumab是一種雙特異性單克隆抗體，將凝血因子IXa和X聚在一起，模仿凝血因子VIII的功能。Emicizumab是血友病首個皮下注射藥物，也是首個非凝血因子藥物。
研 發(fā) 進 展
基因治療
血友病基因治療尋求修復編碼凝血因子VIII、凝血因子IX的缺陷基因。比如，BioMarin Pharmaceutical開發(fā)的候選藥物valoctocogene roxaparvovec(BMN 270)，目前處于III期臨床階段。利用諸如腺相關病毒（AAV）這樣的非復制、非組裝病**載體，BMN 270將正常的凝血因子編碼基因導入肝細胞內。此外，由Sangamo Therapeutics開發(fā)的SB-FIX采取基因編輯的治療策略，SB-FIX是鋅指核酸酶類似物，能夠改變內源基因特定位點。
基因治療被認為是治愈血友病的希望所在，但目前仍有許多難題待解。目前并不清楚載體劑量與響應因素的關系。更為關鍵的是，有數(shù)據(jù)表明，一旦首次輸注失敗，同一載體就無法應用于此后的輸注?；蛑委煙o法應用于伴抑制物的血友病A和血友病B患者，也無法應用于對AAV產生抗性的患者。臨床上已經觀察到免疫系統(tǒng)會對AAV衣殼產生抗性，但持續(xù)時間尚無法確定。長期安全性數(shù)據(jù)缺乏也是患者不愿接受基因治療的原因之一。以上種種情況，說明血友病基因治療是一項高風險研究，近期，包括Dimension Therapeutics的DTX101和Shire的BAX 335在內的基因治療項目紛紛失利就是的例證。
非凝血因子、非基因治療
已上市的Emicizumab是這類藥物的典型代表。近期被賽諾菲收購的Bioverativ在開發(fā)一種雙特異性抗體，Apitope也在開發(fā)一種抗原特異性免疫療法（ATX-F8-17），用于伴抑制物的血友病A患者。這些項目均處在研發(fā)早期階段。
由賽諾菲和Alnylam聯(lián)合開發(fā)的Fitusiran目前處于臨床III期階段，F(xiàn)itusiran是小干擾RNA，靶向抗凝血酶III(ATIII)，每月一次皮下注射給藥，用于治療A型或B型血友病。Fitusiran可以降低抗凝血酶水平，從而使體內有足夠的凝血酶來止血并防止出血。然而，由于靶向ATIII，F(xiàn)itusiran也存在形成血栓的風險。2017年9月，因一名受試者體內血塊凝集致死事件，F(xiàn)DA暫停了Fitusiran的III期臨床試驗，但在2017年11月，該實驗重新啟動。
另外，靶向組織因子通路抑制物（TFPI）的藥物也在臨床研發(fā)階段，這些候選藥物用于治療血友病A或血友病B。進展最快的當屬諾和諾德開發(fā)的Concizumab，Concizumab是一種人源化單克隆抗體，通過抑制 TFPI來提高凝血酶生成的潛能。
凝血因子替代治療
凝血因子的研發(fā)集中在延長半衰期上。無論是采用聚乙二醇化還是采用融合蛋白的方式，這些蛋白工程技術在凝血因子VIII上并未取得太大的突破，多數(shù)患者需要每隔一天進行一次補充注射；在凝血因子IX上則效果明顯，患者每10-14天才進行一次補充。
Bayer的 BAY 94-9027 和諾和諾德的N8-GP均屬于聚乙二醇化凝血八因子，目前處于臨床II期，它們有可能成為市場上第二個、第三個上市的延長半衰期的凝血八因子。
目前，凝血因子延長半衰期的研究已經從聚乙二醇化、融合蛋白轉移到其它技術方式。比如，Bioverativ、Amunix開發(fā)的BIVV 001、BIVV 002，采用XTENylation這一最新技術來延長半衰期；OPKO則試圖開發(fā)用CTP來修飾凝血因子VIIa這一間接性藥物；Rani Therapeutics 和 Shire則正在評價利用Rani Pill技術，將凝血VIII因子改為口服給藥的效果。
表1 部分血友病在研藥物
市 場 展 望
圖1 歐洲五國和美國的血友病藥物市場格局
2017年，歐洲五國（法國、英國、德國、意大利、西班牙）和美國的血友病藥物市場規(guī)模為65億美元，幾乎全部為凝血因子藥物；預計2027年這一市場將會突破100億美元大關，市場開始分化，凝血因子市場規(guī)模為67億美元，非凝血因子非基因治療藥物市場規(guī)模21億美元，基因治療市場規(guī)模12億美元。如圖1所示。
血友病A治療藥物將成為這一增長的主要推動力量，一來是因為血友病A的高患病比例（80%），二來是目前血友病A的治療水平并未顯著提高，臨床需求強勁。未來，血友病B藥物市場的競爭將會非常激烈，因為長半衰期凝血因子IX已經應用于臨床。未來10年，非凝血因子藥物（基因治療、單抗類藥物）會逐步占領市場份額，但凝血因子藥物仍然會是市場的主導力量。
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