2018年7月2日，以色列Compugen公司宣布其針對PVRIG的治療性抗體COM701獲FDA批準(zhǔn)進入臨床試驗。COM701是全球首個獲批進入臨床的針對PVRIG的抗體，目前用于惡性實體瘤的治療。
雖然PD-1和CTLA4的抑制劑能夠產(chǎn)生有效的腫瘤治療效果，但是大多數(shù)病人并不能得到長時間的益處。Compugen公司利用其開發(fā)的“computational discovery platform”，發(fā)現(xiàn)PVRIG是一種表達(dá)在T細(xì)胞核NK細(xì)胞表面的免疫抑制分子，并于2016年6月開發(fā)了針對人PVRIG的抗體COM701。2017年ASCO年會，Compugen公司首次公布了PVRIG靶點的實驗數(shù)據(jù)，在TIGIT-/-和PVRIG-/-小鼠中模型中證明了阻斷PVRIG-PVRL2相互作用，聯(lián)合PD-1抑制劑可以增強T細(xì)胞的功能，減少腫瘤的生長，提高抗腫瘤反應(yīng)。除此之外，還驗證了COM701同人PVRIG的高親和力，聯(lián)合PD-1和TIGIT抑制劑增強T細(xì)胞的功能。數(shù)據(jù)如下：
COM902為靶向TIGIT抗體，COM701為靶向PVRIG人源化雜交瘤抗體，兩者均屬于DNAM/TIGIT/PVRIG家族。
COM701對PVRIG有高親和力，并且能夠阻斷PVRIG和其配體PVRL2的作用；同時COM701能夠增加CD4+ T細(xì)胞的增殖，增加CD8+ T細(xì)胞IFN-γ的分泌。
在肺癌、腎癌、子宮內(nèi)膜癌、乳腺癌、皮膚癌及其TME中，PVRIG或其配體PVRL2均高表達(dá)。并且，在PDL-1陰性和陽性腫瘤中，PVRL2廣泛表達(dá)。說明腫瘤微環(huán)境誘導(dǎo)了PVRL2的表達(dá)。
COM701聯(lián)合TIGIT抑制劑協(xié)同作用增強了人CD8+ T細(xì)胞IFN-γ的分泌，增強了T細(xì)胞的功能。
COM701聯(lián)合PD-1抑制劑協(xié)同作用增強了人CD8+ T細(xì)胞IFN-γ的分泌，增強了T細(xì)胞的功能，當(dāng)COM701聯(lián)合PD-1和TIGIT抑制劑三者共同作用時，對激活T細(xì)胞功能作用更強。
在PVRIG-/-小鼠中，mPVRL2-IgG2a Fc融合蛋白增強了T細(xì)胞的功能，并且抑制了腫瘤的生長。
在TIGIT-/-小鼠中，抗PVRIG抗體減少了腫瘤的生長。
小鼠中，NK細(xì)胞、CD4+ T細(xì)胞和CD8+ T細(xì)胞均高表達(dá)PVRIG，抗PVRIG抗體聯(lián)合PDL-1抗體減少了腫瘤的生長。
臨床前數(shù)據(jù)表明，COM701靶向PVRIG能有效刺激某些癌癥的抗腫瘤免疫反應(yīng)，如乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌和肺癌，特別是對目前檢查點抑制劑反應(yīng)遲鈍的患者群體。并發(fā)現(xiàn)其和PD-1和TIGIT抗體具有協(xié)同作用，能夠增強T細(xì)胞的功能，減少腫瘤的生長，提高了抗腫瘤反應(yīng)。
PVRIG途徑是一個復(fù)雜的免疫腫瘤生物軸的一部分，它涉及到TIGIT和PD-1通道。通過靶向這一途徑，COM701呈現(xiàn)出不同于其他藥物靶點和臨床中組合療法的優(yōu)勢。Compugen作為唯一一家擁有抗PVRIG抗體的公司，預(yù)計將在今年秋季開始在晚期實體瘤病人中開展臨床I期實驗。目的是評估COM701作為單一療法或聯(lián)合PD-1抑制劑組合療法的安全性、耐受性、藥效學(xué)、藥效學(xué)和初步療效。第一階段試驗計劃在美國多個中心進行，目前正在進行現(xiàn)場啟動活動。
來源：1. 2017 ASCO Annual Meeting Proceedings (Discovery and Development of COM701, a Therapeutic Antibdy Targeting the Novel Immune Checkpoint PVRIG)
2. www.cgen.com
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