7月9日，國家藥監(jiān)局分別通報桂林中族中藥股份有限公司、通化興華藥業(yè)有限責任公司、楊凌生物醫(yī)藥科技股份有限公司3家企業(yè)跟蹤檢查情況，同時根據(jù)其違規(guī)情況，收回上述企業(yè)相關(guān)藥品GMP證書。具體如下：

       楊凌生物醫(yī)藥科技股份有限公司質(zhì)量管理體系不能有效運行，在質(zhì)量控制與質(zhì)量保證、數(shù)據(jù)可靠性等方面存在嚴重問題，其解郁安神顆粒的生產(chǎn)質(zhì)量管理不符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》相關(guān)規(guī)定，國家藥監(jiān)局責成陜西省食品藥品監(jiān)管局收回該企業(yè)相關(guān)藥品GMP證書，并對其違法違規(guī)行為依法調(diào)查處理。

       通化興華藥業(yè)有限責任公司的枸櫞酸鐵銨維B1糖漿Ⅱ在生產(chǎn)工藝一致性、數(shù)據(jù)可靠性、交叉污染控制等方面存在嚴重問題，產(chǎn)品質(zhì)量存在嚴重風(fēng)險。該企業(yè)枸櫞酸鐵銨維B1糖漿Ⅱ生產(chǎn)質(zhì)量管理不符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（2010年修訂）》相關(guān)規(guī)定，國家藥監(jiān)局責成吉林省食品藥品監(jiān)管局收回該企業(yè)相關(guān)藥品GMP證書，并對其違法違規(guī)行為依法調(diào)查處理。

       桂林中族中藥股份有限公司在檢查期間編造檢驗報告，在生產(chǎn)管理、物料管理、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證等方面存在嚴重問題，其糖漿劑（參芪五味子糖漿、川貝清肺糖漿、蘇菲咳糖漿）的生產(chǎn)質(zhì)量管理不符合《藥品生產(chǎn)質(zhì)量規(guī)范（2010年修訂）》相關(guān)規(guī)定，國家藥監(jiān)局責成廣西壯族自治區(qū)食品藥品監(jiān)管局收回該企業(yè)相關(guān)藥品GMP證書，并對其違法違規(guī)行為依法調(diào)查處理。

       據(jù)醫(yī)藥地方臺了解，今年國家藥監(jiān)局已對6家藥企開展飛行檢查、13家藥企開展跟蹤檢查，而被通報的藥企其相關(guān)GMP證書均被收回，其中包括都江堰市中善制藥廠、四川大千藥業(yè)有限公司等。

       至此，今年上半年被收回GMP證書的企業(yè)已超過百家（其中部分企業(yè)證書已發(fā)回），2018年收回GMP的數(shù)量或超2017年的157張。

       企業(yè)出現(xiàn)的主要問題——

       楊凌生物醫(yī)藥科技股份有限公司

       檢查發(fā)現(xiàn)問題：

       根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品跟蹤檢查計劃，核查中心組織對楊凌生物醫(yī)藥科技股份有限公司的解郁安神顆粒開展現(xiàn)場檢查。檢查發(fā)現(xiàn)該公司主要存在以下問題：

       一、質(zhì)量管理體系不能有效運行。（一）未能提供解郁安神顆粒2015年至今的超標結(jié)果、變更控制、偏差處理、采取的糾正與預(yù)防措施及自檢記錄。（二）2015及2016年度解郁安神顆粒未開展產(chǎn)品質(zhì)量回顧，2017年該品種產(chǎn)品質(zhì)量回顧分析報告內(nèi)容不全；未對2015年以來純化水及空調(diào)系統(tǒng)監(jiān)測數(shù)據(jù)進行趨勢分析。（三）2016年解郁安神顆粒生產(chǎn)批量在4萬袋基礎(chǔ)上增加12萬袋批量，未進行變更控制，未開展風(fēng)險評估和工藝驗證。（四）使用廢棄的解郁安神浸膏（批號20170701）投料生產(chǎn)。（五）解郁安神顆粒成品（批號：20180301）持續(xù)穩(wěn)定性考察的部分樣品置于室溫條件。（六）20170701批解郁安神顆粒浸膏生產(chǎn)記錄中的投料次數(shù)、收膏控制條件與工藝規(guī)程規(guī)定不一致。

       二、數(shù)據(jù)可靠性不符合要求，關(guān)鍵記錄及數(shù)據(jù)未保存，生產(chǎn)及質(zhì)量控制無法溯源，文件記錄不規(guī)范。（一）20151001批解郁安神顆粒無批生產(chǎn)記錄及檢驗記錄，20160601批解郁安神顆粒缺少對應(yīng)批次中藥飲片、浸膏、中間體及成品檢驗的HPLC色譜圖電子數(shù)據(jù)。（二）部分輔助記錄（如中藥材留樣登記臺賬）未進行歸檔；20160601、20171201批解郁安神顆粒生產(chǎn)記錄中均存在遮蓋原始數(shù)據(jù)修改記錄的情況。（三）未建立計算機化系統(tǒng)管理程序，未對計算機化系統(tǒng)驗證、關(guān)鍵數(shù)據(jù)管理、系統(tǒng)安全管理及清單管理等制定相關(guān)的管理規(guī)程。（四）兩份相同版本號的《解郁安神顆粒中間體質(zhì)量標準》（TS-QC-j001-02）規(guī)定的解郁安神浸膏檢測項目不同。

       三、供應(yīng)商管理不符合要求。倉庫現(xiàn)場無合格供應(yīng)商目錄，未按企業(yè)規(guī)定應(yīng)每年對主要供應(yīng)商進行質(zhì)量審計，供應(yīng)商檔案內(nèi)容不全，部分審計資料存在錯誤。

       通化興華藥業(yè)有限責任公司

       檢查發(fā)現(xiàn)問題：

       根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品跟蹤檢查計劃，核查中心組織對通化興華藥業(yè)有限責任公司的枸櫞酸鐵銨維B1糖漿Ⅱ開展現(xiàn)場檢查。檢查發(fā)現(xiàn)該公司主要存在以下問題：

       一、企業(yè)枸櫞酸鐵銨維B1糖漿Ⅱ未按照批準處方投料生產(chǎn)。（一）企業(yè)未經(jīng)批準擅自增加了枸櫞酸鐵銨維B1糖漿Ⅱ中防腐劑對羥基苯甲酸乙酯的投料量，增加為批準處方量的4倍，共涉及2017年1月至2018年3月生產(chǎn)的24批次產(chǎn)品。（二）與《化學(xué)藥品地方標準上升國家標準》（第二冊）[WS-10001-(HD-0128)-2002]中的處方相比，企業(yè)枸櫞酸鐵銨維B1糖漿Ⅱ處方中增加了95%乙醇，用于等量溶解抑菌劑對羥基苯甲酸乙酯。

       二、企業(yè)存在記錄不真實、選擇性使用電子數(shù)據(jù)等數(shù)據(jù)可靠性問題。（一）企業(yè)擅自將枸櫞酸鐵銨維B1糖漿Ⅱ中防腐劑對羥基苯甲酸乙酯的投料量增加為批準處方量的4倍，共涉及2017年1月至2018年3月生產(chǎn)的24批次產(chǎn)品，相關(guān)批次批生產(chǎn)記錄及物料發(fā)放領(lǐng)用等記錄不真實。如：批號為20170201的對羥基苯甲酸乙酯于2017年7月4日取樣90克，但在貨位卡無相應(yīng)記錄；對羥基苯甲酸乙酯物料進出臺賬（2017年3月21日至4月24日）與乙醇貨位卡（2018年3月4日至29日）中兩位記錄人的簽名前后不一致。（二）高效液相色譜儀（設(shè)備編號：C60015）系統(tǒng)使用日志顯示，該公司于2017年7月9日10:06:54、10:38:13、11:10:30、11:43:18、12:15:12、12:51:34、13:43:23進行了七次進針操作，用于測定對羥基苯甲酸乙酯的有關(guān)物質(zhì)項目。因10:38:13、11:43:18兩針的結(jié)果與預(yù)期不符，檢驗員直接將該兩次結(jié)果遺棄而未進行調(diào)查。（三）紅外分光光度計（設(shè)備編號：C60055）操作員具有清除數(shù)據(jù)的權(quán)限；原子吸收分光光度計（設(shè)備編號：C60046）實驗員具有刪除樣品的權(quán)限；Agilent高效液相色譜儀（編號：C60064）檢驗員具有包括數(shù)據(jù)刪除和系統(tǒng)配置的修改在內(nèi)的“所有權(quán)限”。

       三、口服液體生產(chǎn)線的清潔規(guī)程、清潔驗證、清潔操作不能保證清潔效果。口服液體生產(chǎn)線配液系統(tǒng)的清潔驗證未綜合考慮取樣位置、取樣方法、殘留物檢驗方法靈敏度、多批連續(xù)生產(chǎn)的最差條件等，不能證實其清潔效果。生產(chǎn)設(shè)備清潔操作規(guī)程不合理，現(xiàn)場發(fā)現(xiàn)灌軋室內(nèi)已清潔的輸料管道口有料液殘留。

       桂林中族中藥股份有限公司

       檢查發(fā)現(xiàn)問題：

       根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局藥品跟蹤檢查計劃，核查中心組織對桂林中族中藥股份有限公司的參芪五味子片開展現(xiàn)場檢查。檢查發(fā)現(xiàn)該公司主要存在以下問題：

       一、為應(yīng)對檢查,企業(yè)在檢查期間編造包裝材料容器檢驗報告。5月26日下午五點，企業(yè)在電腦上用word編輯生成“川貝清肺糖漿”瓶貼的“包裝材料容器檢驗報告”。瓶貼為不合格印刷包裝材料，批號151204。企業(yè)生成的檢驗報告編號為第0011號，報告日期為2015年12月31日。

       二、企業(yè)文件管理不符合要求，無法追溯產(chǎn)品的情況。企業(yè)無法提供參芪五味子糖漿全部成品和中間產(chǎn)品的批生產(chǎn)記錄、批檢驗記錄、審核放行記錄等及相關(guān)驗證、確認文件。

       三、企業(yè)生產(chǎn)用提取設(shè)備與生產(chǎn)批量不匹配，工藝驗證選擇的控制指標不合理，無法對提取效果進行有效評估和對中間體質(zhì)量進行有效控制。（一）蘇菲咳糖漿（180401批）批生產(chǎn)記錄中百部投料量為30kg，使用3立方米提取罐（設(shè)備編號：104072、容積3000kg）進行滲漉；大腸埃希菌菌種沒有相應(yīng)的銷毀記錄；參芪五味子糖漿批投料量分別為五味子18kg、黨參9kg、黃芪18kg、酸棗仁4.5kg，四味藥材分別滲漉，與提取車間滲漉用設(shè)備（2立方米滲漉罐1個、3立方米提取罐2個、6立方米提取罐2個）不匹配。（二）企業(yè)蘇菲咳糖漿中間體工藝驗證報告（編號：TS-YZ-0576-1）中僅對百部流浸膏、桑白皮流浸膏中間體的外觀、微生物限度進行檢查。

       四、物料管理混亂，賬務(wù)卡不符，部分儲存環(huán)境不符合要求。（一）企業(yè)不合格品倉庫的不合格印刷包裝材料，外包裝材料，廢棄的中間產(chǎn)品，均無物品臺賬，貨位卡。（二）企業(yè)標簽庫存儲的合格印刷包裝材料“川貝清肺糖漿”瓶貼的庫管臺賬數(shù)量、物品實際數(shù)量和貨位卡數(shù)量三者之間均不一致。（三）陰涼庫個別房間溫度超標，無溫濕度記錄。

       五、質(zhì)量控制與質(zhì)量保證能力不足。（一）偏差管理系統(tǒng)未能有效運行。液相色譜檢驗員遇到邊緣或者可疑數(shù)據(jù)，自行評估后重新實驗，未進行相應(yīng)的偏差處理和糾正、預(yù)防措施。（二）實驗室留樣管理執(zhí)行不到位，菌種管理不規(guī)范，檢驗等相關(guān)記錄管控不足。企業(yè)未按操作規(guī)程對留樣進行管理，實驗室留樣室臺賬中未見入庫臺賬中黃芪藥材（批號140501、150601、160101、160501）的相關(guān)記錄；黃芪檢驗原始記錄中重金屬及有害元素僅有銅元素的標準曲線圖譜，其他四種重金屬元素無標準曲線圖譜；大腸埃希菌種沒有相應(yīng)的銷毀記錄；酸棗仁檢驗原始記錄中水分的限度規(guī)定與企業(yè)質(zhì)量標準（編號：TS-YF-0129-8）規(guī)定不一致，原始檢驗記錄水分不得少于9.0%，企業(yè)質(zhì)量標準水分不得少于13.0%。（三）數(shù)據(jù)管理不規(guī)范。計算機化系統(tǒng)人員不明確自己的職責和權(quán)限，無相應(yīng)的使用和管理的培訓(xùn)，沒有建立數(shù)據(jù)備份與恢復(fù)的操作規(guī)程，未定期對數(shù)據(jù)進行備份。原子吸收光譜儀計算機系統(tǒng)無審計追蹤功能，未使用密碼來控制系統(tǒng)登錄；Agilent 1200 高效液相色譜儀，原藥材含量測定的圖譜手動積分或者數(shù)據(jù)廢棄后操作人員沒有記錄過程，未經(jīng)主管批準。