抗生素過度使用和濫用導(dǎo)致抗生素耐藥性的蔓延以及嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題，這意味著以前可以治療的細(xì)菌感染已成為潛在的致命疾病。然而，雖然我們已經(jīng)知道一些藥物組合有助于抵抗多藥耐藥（MDR）感染，但藥物組合更廣泛的潛在用途在很大程度上仍然未被開發(fā)，并且在臨床上很少使用。
近日，一支由德國(guó)、法國(guó)、瑞士、英國(guó)、美國(guó)研究人員組成的團(tuán)隊(duì)，開展了首個(gè)大規(guī)模篩查研究，分析了大約3000種藥物組合（包括抗生素和食品添加劑）對(duì)3種MDR細(xì)菌種類的實(shí)驗(yàn)室菌株的影響，相關(guān)研究結(jié)果已在《自然》（Nature）期刊上發(fā)表，文章題目為：Species-Specific Activity of Antibacterial Drug Combinations。
該項(xiàng)研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)了一些協(xié)同組合，在體外試驗(yàn)和體內(nèi)昆蟲模型中，均能有效對(duì)抗臨床分離的MDR細(xì)菌。在一種最有效的組合中，一種常見的食品添加劑提高了抗生素的有效性，這種抗生素現(xiàn)在很少使用，因?yàn)榧?xì)菌已對(duì)它產(chǎn)生耐藥性。
在文章中，研究人員寫道，對(duì)于抗菌藥治療，我們的研究表明，非抗生素藥物有望作為佐劑，為窄譜療法提供新的途徑，并能夠識(shí)別出對(duì)MDR臨床分離株的有效協(xié)同組合。
為了探索藥物-藥物相互作用背后的機(jī)理，研究人員探討了這3000種藥物組合對(duì)3類革蘭氏陰性菌（大腸埃希菌、鼠傷寒沙門氏菌和綠膿假單胞菌）6種實(shí)驗(yàn)室菌株的影響，所有這些均屬于抗生素耐藥高危菌株。這些藥物中，59%為抗生素，23%是其他人體靶向藥物和食品添加劑，其中大多數(shù)都報(bào)告有抗菌和/或佐劑活性，另外18%是具有已知細(xì)菌靶標(biāo)的化合物。
篩查結(jié)果顯示，在所鑒別的所有相互作用中，約500種藥物組合改善了抗生素的效果。然而，另有50%以上的拮抗作用，而不是協(xié)同作用。值得注意的是，數(shù)據(jù)顯示，拮抗和協(xié)同表現(xiàn)出明顯的對(duì)立，拮抗相互作用幾乎只發(fā)生在靶向不同細(xì)胞過程的藥物之間，而協(xié)同相互作用大部分發(fā)生在同一類或靶向相同細(xì)胞過程的藥物之間。
拮抗作用可以通過在藥物靶水平上發(fā)生的相互作用來解釋，因?yàn)檫@2種抑制劑可能有效地幫助細(xì)胞緩沖被破壞的不同過程，但是研究者還發(fā)現(xiàn)，在許多情況下，拮抗作用的發(fā)生是由于一種藥物減少了另一種化合物的胞內(nèi)濃度的效應(yīng)所致。
相反，研究小組發(fā)現(xiàn)，在所有3種細(xì)菌種類中，協(xié)同作用通常發(fā)生在靶向相同細(xì)胞過程的藥物之間。研究人員指出，雖然靶向相同細(xì)胞過程不同部分的2種不同藥物聯(lián)合用藥可產(chǎn)生協(xié)同作用，但2種藥物對(duì)胞內(nèi)藥物濃度的積極作用也可能導(dǎo)致協(xié)同作用。
有趣的是，大約80%的藥物-藥物相互作用在菌種內(nèi)是高度保守的，另有13%-32%為菌株特異性。70%的相互作用只發(fā)生在一個(gè)菌種內(nèi)，只有5%的發(fā)生在所有3個(gè)物種內(nèi)，盡管事實(shí)上所選擇的3種細(xì)菌具有較近的親緣性。作者認(rèn)為，這一發(fā)現(xiàn)表明有可能開發(fā)出針對(duì)特定菌種起作用的藥物組合。這種特異性可能有助于通過使用特定于病原體的協(xié)同作用和對(duì)豐富共生體特異的拮抗作用來產(chǎn)生具有低附帶損害的窄譜療法。
之后，研究人員測(cè)試了7種協(xié)同作用最強(qiáng)且最保守的藥物組合對(duì)來自人類6株MDR分離株的效果。這些組合中包括抗生素、人類靶向藥物或食品添加劑。令人鼓舞的是，這7種組合對(duì)大多數(shù)菌株具有協(xié)同作用，并且在某些情況下，食品添加劑和抗生素組合對(duì)臨床分離株是有效的，即使添加劑本身沒有抗菌活性。這種協(xié)同作用強(qiáng)調(diào)了探索食品添加劑在組合療法中的作用。
對(duì)臨床MDR菌株具有最強(qiáng)協(xié)同作用的組合是香草醛和大觀霉素，前者賦予了香草特有的風(fēng)味，后者是一種在歷史上被用來治療淋病的抗生素，但由于廣泛的耐藥性，現(xiàn)在已很少使用。之后的試驗(yàn)證實(shí)，香草醛提高了大觀霉素在大腸桿菌MDR菌株中的抗菌作用，但拮抗了許多其他藥物，包括與大觀霉素同一類別的其他抗生素。
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