在我的書架上有一本英文原版書《 Magic Cancer Bullet: How a Tiny Orange Pill is Rewriting Medical History 》*。獲得這本書的時(shí)候，我還在諾華工作。而這本書的作者就是當(dāng)時(shí)諾華的CEO， Daniel Vasella博士 。重新打開這本書是應(yīng)為書中講的就是最近紅火的電影《我不是藥神》中的焦點(diǎn)：首個(gè)抗白血病靶點(diǎn)藥物-格列衛(wèi)。

       現(xiàn)在不少人在介紹格列衛(wèi)時(shí)都把這個(gè)研發(fā)歷史推得很遠(yuǎn)，包括最早發(fā)現(xiàn)"費(fèi)城染色體"的故事。其實(shí)就這個(gè)藥物的研究本身來(lái)說，他的真正起點(diǎn)是上世紀(jì)90年代開始的對(duì)抗腫瘤"靶點(diǎn)藥物"激酶抑制劑的研究熱潮。而它的成功也得益于90年代同步發(fā)展的高通量藥物篩選技術(shù)。

       雖然"費(fèi)城染色體"發(fā)現(xiàn)得很早，但是它的分子機(jī)制要等到80年代中才搞清楚。當(dāng)時(shí)美國(guó)Baltomore 和Witte教授在《科學(xué)》雜志上先后發(fā)表了關(guān)于他們的研究結(jié)果。 確認(rèn)"費(fèi)城染色體"導(dǎo)致了一個(gè)新的融合蛋白BCR-cAbl，而這個(gè)融合變異正是導(dǎo)致慢性髓性白血病（CML）的原因。他們的研究同時(shí)確認(rèn)了這個(gè)融合蛋白是一個(gè)酪氨酸蛋白激酶 （Tyrosine Kinase， TK）。BCR-cAbl是當(dāng)時(shí)研究的眾多激酶靶點(diǎn)中的一個(gè)。但是由于它在是"費(fèi)城染色體"所導(dǎo)致的慢性髓性白血?。–ML）中唯一的一個(gè)基因變異，也成為了最受關(guān)注的靶點(diǎn)之一。

       cAbl 的得名來(lái)自于它和從實(shí)驗(yàn)室老鼠中分離出來(lái)的一種病毒（v-Abl）序列的相似性。v-Abl在老鼠中可以導(dǎo)致鼠白血病（Murine Leukemia）。 人的Abl基因也非常有可能來(lái)自病毒，但現(xiàn)在已經(jīng)是我們基因組的一部分。Abl基因的主要功能是參與細(xì)胞分裂，分化，粘連以及細(xì)胞應(yīng)急反應(yīng)等。 但是如果這個(gè)基因發(fā)生變異或者被過度激活，也可以導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)序生長(zhǎng)，也就是癌癥。因此這類基因也被稱為"癌原基因"（proto-oncogene）。為此，Abl基因也通常寫成 c-Abl。這小寫的"c"指的就是它的癌原性。

       BCR是最終融合蛋白的"另一半"。它的全名是"斷點(diǎn)簇區(qū)蛋白"（breakpoint cluster region protein）。BCR本身也是一個(gè)激酶。在著名的"費(fèi)城染色體"的情況下，9號(hào)染色體末端的c-Abl基因移位（Translocation）并融合到22號(hào)染色體的BCR上去了。而這個(gè)"跨越時(shí)空的結(jié)合"，永久性地激活了cAbl，并由此導(dǎo)致了CML。BCR-cAbl 的發(fā)現(xiàn)不但解釋了"費(fèi)城染色體"以及CML的發(fā)生原因， 也為腫瘤藥物研發(fā)提供了一個(gè)新的分子靶點(diǎn)。 而研發(fā)針對(duì)BCR-cAbl的抗腫瘤藥物的歷史大任就落在了被電影所暗批的諾華制藥的幾名科學(xué)家，Alex Matter博士等人身上。

       Alex Matter 是一個(gè)醫(yī)學(xué)和哲學(xué)雙博士，從小就崇拜巴士德和居里夫人這樣的科學(xué)家。在開始研究職業(yè)生涯時(shí)，他就發(fā)誓要做出對(duì)世界有貢獻(xiàn)的工作（"to make an impact on the world"），尤其是在癌癥治療方面。但是就在 Alex開始他的研究時(shí)，他所工作的國(guó)際制藥公司Ciba-Geigy因?yàn)橥度胩螅斋@太少，決定關(guān)閉其腫瘤藥物研發(fā)部門。而Alex不得不跟隨他的導(dǎo)師 Peter Dukor博士在公司中勉強(qiáng)維持著一個(gè)很小的腫瘤藥物研究小組。 但是這一切并沒有改變他對(duì)于新抗癌藥物研究的熱情或者說"瘋狂"（craziness）。在上世紀(jì)90年代初，隨著他在激酶抑制劑方面的研究逐步顯露頭角，以及整個(gè)醫(yī)藥界對(duì)激酶抑制劑的關(guān)注，大風(fēng)終于起來(lái)了。他的研究隊(duì)伍也逐步擴(kuò)大了。在高峰期，Alex領(lǐng)導(dǎo)的實(shí)驗(yàn)室擴(kuò)大到100個(gè)研究人員。而這個(gè)團(tuán)隊(duì)的研究成果就是世界上第一個(gè)成功的抗腫瘤"激酶抑制劑"（Kinase Inhibitor）：格列衛(wèi)（Gleevec）。

       格列衛(wèi)從研究到臨床乃至最后獲得上市的過程也是"一波三折"。首先是公司市場(chǎng)部門不愿意推動(dòng)這個(gè)藥上市，主要是考慮到患者人數(shù)太少。對(duì)于諾華這樣大的一個(gè)國(guó)際制藥公司，市場(chǎng)如果太小，公司是難以盈利也難以支持以后的新藥研發(fā)。在真實(shí)世界里，制藥公司絕不是像電影中很多人想象的那像，都是張著"血盆大口"在賺錢。根據(jù)德勤公司2017年的報(bào)告**，制藥公司研發(fā)成功一個(gè)新藥的投入從2013年的10億美金增加到2017年的21億美金。 而一個(gè)成功的"大藥"（blockbuster）在高峰期的銷售卻僅僅在10億美金左右。因此制藥公司在研發(fā)上投入的回報(bào)遠(yuǎn)非常人想象的那樣高。如果考慮到所有中等以上醫(yī)藥公司，這個(gè)回報(bào)率在2017年大約為10%。而如果僅僅考慮到大型醫(yī)藥公司，這個(gè)回報(bào)只有3.2%。要是拿中國(guó)人熟悉的一個(gè)公司做比較，這就是一個(gè)"小米"價(jià)。 醫(yī)藥公司回報(bào)如此之低，除了研發(fā)費(fèi)用外，平均10個(gè)臨床試驗(yàn)中只有一個(gè)可能成功。醫(yī)藥公司和患者最終也都需要為失敗"埋單"。

       但是在看到格列衛(wèi)臨床前實(shí)驗(yàn)結(jié)果后，諾華的管理層還是做出了正確的決定，將格列衛(wèi)推向臨床，而將"是否盈利"的問題留給將來(lái)考慮。然而在獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)進(jìn)入臨床研究后，諾華公司居然找不到一個(gè)臨床醫(yī)生愿意承當(dāng)這個(gè)任務(wù)。其中一個(gè)原因就是格列衛(wèi)所針對(duì)的疾病CML在當(dāng)時(shí)有標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。因此一般人都不愿意試驗(yàn)一個(gè)機(jī)制完全未知的新藥。最終創(chuàng)新團(tuán)隊(duì)說服了剛剛從達(dá)納-發(fā)博腫瘤研究所出來(lái)，參加俄勒岡州健康科學(xué)大學(xué)（OHSU）的 Druker博士擔(dān)任臨床首席，并通過Druker 博士邀請(qǐng)到加州洛杉磯大學(xué)的 Sawyers 博士和德州大學(xué) MD腫瘤研究中心的 Talpaz博士組成了臨床"鐵三角"。從1998年六月到1999年四月，在不到一年的時(shí)間內(nèi)，臨床一期試驗(yàn)證明患者在使用格列衛(wèi)后，淋巴細(xì)胞數(shù)目全部下降，其中1/3的病人體內(nèi)具有"費(fèi)城染色體"的細(xì)胞全部消失。臨床試驗(yàn)取得意想不到的成功。

       接下來(lái)的故事也非常正能量，大量的病人要求進(jìn)入二期臨床實(shí)驗(yàn)，由于原定人數(shù)有限，有些病人還為此發(fā)動(dòng)"簽名運(yùn)動(dòng)"，最后諾華接受的試驗(yàn)人數(shù)大大超額。而諾華公司也為此加快和擴(kuò)大了藥物生產(chǎn)。而這一切都是在無(wú)法確知是否可以最后盈利的情況下開展的。

       FDA在2001年以綠色通道方式快速批準(zhǔn)了格列衛(wèi)上市。而中國(guó)CFDA也在2002年快速批準(zhǔn)了該藥在中國(guó)上市。今天當(dāng)我們?cè)诨仡欉@些科學(xué)家長(zhǎng)達(dá)二十多年的艱苦工作時(shí)，可以用Vesalla博士在書中寫到的這樣一句話來(lái)表達(dá)："我只有對(duì)他們的想象力，奉獻(xiàn)**和不懈努力的欽佩"（"I have only admiration for their imagination, dedication and perseverance"）。格列衛(wèi)的發(fā)現(xiàn)和上市的故事說明千萬(wàn)不幸的癌癥患者的希望不在"印度神藥"，更不在轉(zhuǎn)手買賣藥品的"中國(guó)藥神"，而在于成千上萬(wàn)醫(yī)藥研究人員的日以繼夜的努力，這些人才是我們真正的"藥神"。

       Vesslla博士也許很早就預(yù)料到這個(gè)藥物在全球出售會(huì)遇到價(jià)格方面的問題，也就是電影《我不是藥神》中的一個(gè)核心問題。所以在這本書中他特別介紹了諾華格列衛(wèi)的市場(chǎng)銷售價(jià)格政策。格列衛(wèi)采取的是全球統(tǒng)一價(jià)格的政策（2000年初，這個(gè)價(jià)格是每人每月 $2200，按照當(dāng)時(shí)的匯率，約為￥17,600）。因?yàn)槿绻皇侨蚪y(tǒng)一價(jià)格，高價(jià)國(guó)家就可能向低價(jià)國(guó)家采購(gòu)，從而搞亂藥物市場(chǎng)（類似于電影中從印度購(gòu)買仿制藥的情況）。與此同時(shí)，很多美國(guó)患者可以享受諾華提供的優(yōu)惠政策。 根據(jù)Vassela博士的披露，美國(guó)患者根據(jù)家庭收入分成三個(gè)等級(jí)： 低收入家庭 （年收入低于 $43,000）可以免費(fèi)得到藥物； 中等家庭 （年收入低于 $100,000） 只需付20%的藥費(fèi)；高收入家庭（年收入高于 $100,000）則付全費(fèi)。這就讓很多低收入患者得到合理治療。而對(duì)于那些獲得減免，卻依然有支付困難的患者，還可以從醫(yī)療保險(xiǎn)，政府以及各種慈善機(jī)構(gòu)獲得幫助。

       但也許很多看電影的觀眾并不知道。諾華公司的"全球患者援助計(jì)劃"也包括中國(guó)患者。中國(guó)患者通過中華慈善會(huì)可以獲得 "3+9"（即買三個(gè)月送九個(gè)月）的計(jì)劃。也就是說獲得這個(gè)計(jì)劃資助的貧困家庭患者只需要支付1/4的價(jià)格。以每月2萬(wàn)人民幣略計(jì)，這些患者只需要付6萬(wàn)元就可以得到全部療程的藥物治療。這個(gè)數(shù)字絕不高于在醫(yī)院采用其他治療手段的費(fèi)用。 諾華的"格列衛(wèi)患者援助項(xiàng)目"于2003年9月在中國(guó)正式啟動(dòng)，由非政府性質(zhì)的慈善組織中華慈善總會(huì)(CCF)負(fù)責(zé)在中國(guó)的整體運(yùn)作和協(xié)調(diào)工作。根據(jù)中華慈善會(huì)的介紹，諾華的格列衛(wèi)全球患者援助項(xiàng)目是最為慷慨、廣泛和直接的全球性癌癥患者援助計(jì)劃。這一計(jì)劃旨在讓中國(guó)所有符合條件的患者不會(huì)因經(jīng)濟(jì)原因而無(wú)法取得格列衛(wèi)。根據(jù)可以查到的資料，截止2017年底，通過格列衛(wèi)患者援助項(xiàng)目，累計(jì)有超過6萬(wàn)名慢性髓性白血病、急性淋巴細(xì)胞白血病患者和胃腸道間質(zhì)瘤患者獲得格列衛(wèi)藥物援助。中國(guó)該項(xiàng)目的注冊(cè)醫(yī)生超過3,000位，援助藥品發(fā)放點(diǎn)超過97個(gè)。 所發(fā)放的藥物，即使按照2003年的價(jià)格，也已經(jīng)累計(jì)達(dá)到上百億人民幣。 為此，諾華中國(guó)的"格列衛(wèi)患者援助項(xiàng)目"多次獲得中華慈善會(huì)的褒獎(jiǎng)，其中包括2007年"中華慈善事業(yè)特殊貢獻(xiàn)獎(jiǎng)"；2007年"中華慈善獎(jiǎng)"提名獎(jiǎng)；2009年"中華慈善突出貢獻(xiàn)項(xiàng)目獎(jiǎng)"；2009年"中華慈善獎(jiǎng)"；2014年"第二屆中華慈善突出貢獻(xiàn)項(xiàng)目獎(jiǎng)"***。

       而這一切在電影中并沒有體現(xiàn)出來(lái)。這對(duì)于盡力幫助困難家庭的諾華公司和慈善機(jī)構(gòu)來(lái)說是非常不公平的。非但如此，從真實(shí)性來(lái)看，這部電影對(duì)制藥公司和千百研究人員的艱苦努力絲毫未提。而要從社會(huì)效應(yīng)來(lái)說，除了在不同社會(huì)人群之間"拉仇恨"外，這部電影也根本沒有提出任何解決問題的方法?？陀^地說，在格列衛(wèi)這個(gè)藥品上，中國(guó)患者并沒有被美國(guó)公司"吸血"，而是由于我們自己沒有創(chuàng)新，被迫通過"高匯率"（而不是高價(jià)）向國(guó)外公司購(gòu)買救命藥。同時(shí)因?yàn)橹袊?guó)的醫(yī)保制度和社會(huì)慈善機(jī)構(gòu)不完善等原因，貧困家庭不能得到很好的照顧。而這些問題絕不是可以通過"印度神藥"來(lái)解決的，除非我們自己永遠(yuǎn)不創(chuàng)新。

       目前，諾華公司的格列衛(wèi)在中國(guó)依然一家獨(dú)大，但是其他幾家中國(guó)公司，包括江蘇豪森，正大天晴以及河北石藥的仿制藥也已經(jīng)占據(jù)了20%的市場(chǎng)。幾天前，國(guó)家藥監(jiān)局剛剛批準(zhǔn)了江蘇豪森的一致性評(píng)價(jià)。中國(guó)患者因此有了多種選擇。不管怎樣，醫(yī)藥公司的首要社會(huì)責(zé)任是不斷開發(fā)出各種新藥。給患者帶來(lái)健康和生存的希望。而如何讓廣大患者，無(wú)論貧富，都可以用到救命藥，是一個(gè)社會(huì)產(chǎn)品和財(cái)富分配的問題。應(yīng)當(dāng)由個(gè)人和社會(huì)（包括政府和各種慈善機(jī)構(gòu)）來(lái)一起解決。把這些責(zé)任和問題丟給制藥公司只能摧毀一家成功的公司和它正在研發(fā)的其他各種新藥。格列衛(wèi)如此，其他任何新藥都將是如此。諾華如此，其他中國(guó)公司也將是如此。

       這幾天，媒體里充滿了對(duì)這部電影的最終高票房的預(yù)測(cè)，而可以想象的是出品公司和演出團(tuán)隊(duì)也正在舉杯慶賀中。如果他們真的是為了廣大患者的痛苦而非個(gè)人的利益制作了這樣一部電影，請(qǐng)問：可不可以向諾華學(xué)習(xí)，把一部分票房收入投入到資助白血病患者的慈善事業(yè)中去？

       * 注：中國(guó)中信出版社在2005出版了由禹谷翻譯的《神奇的抗癌藥丸》，副標(biāo)題為：一顆橘色小藥丸如何改寫醫(yī)藥史。有興趣的朋友不妨買來(lái)讀一讀。

        ** https://www2.deloitte.com/us/en/pages/life-sciences-and-health-care/

       articles/measuring-return-from-pharmaceutical-innovation.html）

       *** 見民政部有關(guān)于"中華慈善獎(jiǎng)"的公示"http://www.mca.gov.cn/article/xw/tzgg/ 以及諾華中國(guó)網(wǎng)站https://www.novartis.com.cn/nuo-hua-zai-zhong-guo/qi-ye-ze-ren/ge-lie-wei