腫瘤免疫治療巨頭百時(shí)美施貴寶（BMS）近日宣布，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）已批準(zhǔn)Opdivo（nivolumab，3mg/kg）聯(lián)合低劑量Yervoy（ipilimumab，1mg/kg），用于既往接受3種標(biāo)準(zhǔn)化療方案（氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康）后病情進(jìn)展的微衛(wèi)星不穩(wěn)定性高（MSI-H）或DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌兒科患者（12歲及以上）和成人患者的治療。此次批準(zhǔn)是基于總緩解率（ORR）和緩解持續(xù)時(shí)間（DOR）而加速批準(zhǔn)。針對(duì)該適應(yīng)癥的進(jìn)一步批準(zhǔn)將取決于驗(yàn)證性研究中的臨床受益的確證和描述。
此前，F(xiàn)DA已授予Opdivo+Yervoy組合治療上述適應(yīng)癥的突破性藥物資格和優(yōu)先審查資格。此次批準(zhǔn)，使Opdivo+Yervoy組合成為治療MSI-H/dMMR mCRC的首個(gè)免疫（I-O/I-O）組合療法。Opdivo（靶向PD-1）和Yervoy（靶向CTLA-4）分別靶向不同但卻互補(bǔ)的免疫通路，將2者進(jìn)行科學(xué)合理地組合并用于生物標(biāo)志物選擇的患者群體，有望改善患者的臨床受益。
治療MSI-H/dMMR mCRC方面，該組合推薦的給藥方案為Opdivo+低劑量Yervoy（Opdivo劑量3mg/kg，靜脈輸注30分鐘以上，之后進(jìn)行Yervoy劑量1mg/kg，靜脈輸注30分鐘以上，每3周一次，治療4次），隨后是Opdivo維持治療（240mg，靜脈輸注30分鐘以上，每2周一次），直至病情進(jìn)展或不可接受的**。
值得一提的是，MSI-H/dMMR mCRC也是Opdivo+Yervoy組合獲批的第三種腫瘤類(lèi)型。之前，該組合已獲準(zhǔn)用于其他2種腫瘤類(lèi)型：
（1）Opdivo（3mg/kg）+低劑量Yervoy（1mg/kg）組合獲批治療先前未接受治療的（初治的）中高危晚期腎細(xì)胞癌（RCC）患者；
（2）Opdivo（1mg/kg）+Yervoy（3mg/kg）組合基于無(wú)進(jìn)展生存數(shù)據(jù)已獲加速批準(zhǔn)治療不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。此外，Opdivo作為單藥療法也已獲批用于既往接受氟嘧啶、奧沙利鉑和伊立替康化療后病情進(jìn)展的MSI-H或dMMR mCRC兒科患者（12歲及以上）和成人患者的治療，該批準(zhǔn)基于ORR和DOR數(shù)據(jù)。
此次MSI-H/dMMR mCRC適應(yīng)癥的獲批，是基于一項(xiàng)正在開(kāi)展的II期臨床研究CheckMate-142的數(shù)據(jù)。該研究中包括一個(gè)Opdivo+Yervoy組合隊(duì)列，該隊(duì)列入組了119例dMMR或MSI-H mCRC患者，其中82例（占比69%）既往已接受基于氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康的化療方案治療期間或治療后病情進(jìn)展。該隊(duì)列中，患者接受Opdivo（3mg/kg）和Yervoy（1mg/kg）治療，每3周一次，治療4次，之后接受每2周一次Opdivo（3mg/kg）單藥治療。研究中，患者持續(xù)接受治療，直至不可接受的**或放射學(xué)進(jìn)展。在前24周，每6周對(duì)腫瘤進(jìn)行一次評(píng)估，之后每12周對(duì)腫瘤進(jìn)行一次評(píng)估。該隊(duì)列的療效預(yù)后評(píng)價(jià)指標(biāo)包括ORR和DOR，由獨(dú)立放射學(xué)審查委員會(huì)（IRRC）根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版（RECIST v1.1）評(píng)估。
數(shù)據(jù)顯示，在既往接受氟嘧啶、奧沙利鉑、伊立替康治療的82例患者中，Opdivo+Yervoy治療的ORR為46%（95%CI:35-58，n=38/82），其中完全緩解率為3.7%（n=3/82），部分緩解率為43%（n=35/82）。實(shí)現(xiàn)緩解的這38例患者中，中位DOR尚未達(dá)到（范圍：1.9個(gè)月--23.2+個(gè)月），89%的患者DOR≥6個(gè)月，21%的患者DOR≥12個(gè)月，目前該隊(duì)列仍在繼續(xù)進(jìn)行評(píng)估。
此外，在入組的全部119例患者中，Opdivo+Yervoy治療的ORR為49%（95%CI:39-58，n=58/119），其中完全緩解率為4.2%（n=5/119），部分緩解率為45%（n=53/119）。實(shí)現(xiàn)緩解的這58例患者中，中位DOR尚未達(dá)到（范圍：1.9個(gè)月—23.2+個(gè)月），83%的患者DOR≥6個(gè)月，19%的患者DOR≥12個(gè)月。在數(shù)據(jù)庫(kù)鎖定時(shí)，這58例患者中有51例患者仍繼續(xù)保持緩解。
Opdivo+Yervoy組合隊(duì)列中，有86%的患者接受了4劑Opdivo+Yervoy治療，因不良反應(yīng)導(dǎo)致的Opdivo中斷率為13%、Opdivo延遲給藥率為45%，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生在47%的患者中。最常見(jiàn)的不良反應(yīng)（發(fā)生率≥20%）包括疲勞（49%）、腹瀉（45%）、發(fā)熱。（36%）肌肉骨骼疼痛（36%）、腹痛（30%）、瘙癢（28%）、惡心（26%）、皮疹（25%）、食欲下降（20%）、嘔吐（20%）。最常見(jiàn)的嚴(yán)重不良反應(yīng)（發(fā)生率≥2%）包括結(jié)腸炎/腹瀉、肝事件、腹痛、急性腎損傷、發(fā)熱和脫水。
CheckMate-142研究的首席研究員、南加州大學(xué)KKE醫(yī)學(xué)院胃腸腫瘤研究中心Heinz-Josef Lenz教授表示，存在dMMR或MSI-H生物標(biāo)志物的mCRC難以治療，一些患者可能需要額外的選擇。FDA批準(zhǔn)Opdivo+Yervoy免疫組合為我們提供了一種令人鼓舞的方法，幫助解決既往接受三種標(biāo)準(zhǔn)化療方案治療后病情進(jìn)展的MSI-H/dMMR mCRC患者群體中存在的這一極具挑戰(zhàn)性的疾病。
結(jié)腸直腸癌（CRC）是一種病發(fā)部位位于結(jié)腸或直腸的癌癥，而結(jié)腸或直腸是身體消化或胃腸道系統(tǒng)的一部分。在美國(guó)，CRC是第三種最常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型，2018年預(yù)計(jì)將有14萬(wàn)新病例被確診，這將使CRC成為美國(guó)癌癥相關(guān)死亡的第三大病因。
DNA錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）發(fā)生在負(fù)責(zé)修復(fù)DNA復(fù)制錯(cuò)配錯(cuò)誤的蛋白質(zhì)缺失或無(wú)功能的情況下，導(dǎo)致在某些類(lèi)型癌癥（包括CRC）中產(chǎn)生MSI-H腫瘤。據(jù)估計(jì)，大約有15％的CRC患者和4％-5％的mCRC患者存在dMMR或MSI-H生物標(biāo)志物。dMMR或MSI-H mCRC患者不大可能受益于常規(guī)化療方案，通常預(yù)后非常差，存活率也低。因此，應(yīng)對(duì)所有CRC患者進(jìn)行dMMR或MSI-H狀態(tài)的常規(guī)檢查。（新浪醫(yī)藥編譯/newborn）
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