2018年7月25日，中國食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）正式批準PD-1抑制劑帕博利珠單抗注射液（中文商品名可瑞達，英文名Keytruda）上市，針對的適應癥為前一種療法治療失敗的不可切除性或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤。從申報上市到獲批僅用了5個多月，這款風靡抗癌界的“神藥”必將引領中國的腫瘤治療跨入“免疫K時代”。
Keytruda（簡稱K藥）是由腫瘤免疫巨頭默克公司研發(fā)生產(chǎn)的抗腫瘤藥物，是PD-1抑制劑家族的一份子。早在進入中國市場前，K藥就已在上市三年的時間里功成名就，它一路投奔奇跡，治愈了患晚期黑色素瘤的美國前總統(tǒng)卡特、首個成功躋身肺癌一線治療的免疫治療藥物、成功征服美國FDA一次獲批15種腫瘤適用癥等等，毫不夸張地說，K藥是目前最成功的癌癥免疫治療藥物。
K藥是如何爆發(fā)了神力？
在我們?nèi)梭w自身的免疫系統(tǒng)中，有一位極其重要的免疫衛(wèi)士叫做T細胞，當外界的有害物質(zhì)想要侵入人體時，T細胞通常會誘發(fā)免疫反應，阻擋或消滅異物。PD-1就像是這位衛(wèi)士的死穴，而腫瘤細胞則像個叛徒，用利器PD-L1狠狠地戳進了衛(wèi)士的死穴，致使衛(wèi)士無法再繼續(xù)保衛(wèi)我們的機體。此時，PD-1抑制劑（K藥）就是衛(wèi)士的盔甲，有效地阻斷了利器的傷害，使得衛(wèi)士可以繼續(xù)為人體保駕護航。
說到K藥的傳奇故事之一，那必是在2017年5月FDA做的劃時代審批，在醫(yī)療史上第一次沒有按照腫瘤部位批準藥物，而是批準在末線使用K藥，即用于DNA錯配修復缺陷致使的所有實體瘤，也就是不管腫瘤的原發(fā)病灶在哪里，只要存在高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）或錯配修復缺陷（dMMR），就都可以使用K藥治療。
可怎樣才算存在MSI-H或dMMR？那就要先了解一下，什么是MSI-H和dMMR？MSI的檢測方法和診斷標準又是什么？
MSI 微衛(wèi)星（MS）是一種由1~6個核苷酸組成，具有高度多態(tài)性簡單串聯(lián)的DNA 序列，其作用復雜多樣，在染色體結構的形成和重組中起重要作用，可影響基因的復制與表達。微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI）即由于復制錯誤導致微衛(wèi)星區(qū)域出現(xiàn)堿基對的插入或丟失的現(xiàn)象。MSI 最先在結直腸癌中被發(fā)現(xiàn)并被認為是遺傳性非息肉病性結直腸癌（HNPCC）的特征，此后又發(fā)現(xiàn)于多種散發(fā)性腫瘤中，如胃癌、肺癌、子宮內(nèi)膜癌。MSI可分為高不穩(wěn)定（MSI-H）、低不穩(wěn)定（MSI-L）和穩(wěn)定（MS-S）。
MMR MSI的產(chǎn)生與DNA 錯配修復(MMR)系統(tǒng)的缺陷有關，MMR是一個涉及多種蛋白質(zhì)的高度保守的細胞過程，在DNA 復制、基因重組或理化因素損傷的過程中出現(xiàn)，目前發(fā)現(xiàn)MMR相關蛋白至少存在七種，它們之間可特異性地結合形成功能性異二聚體，識別在DNA 復制過程中堿基對的錯配和小核苷酸（1~4個堿基對）的插入或缺失。此外，MMR基因在雙鏈斷裂修復、凋亡、重組中也發(fā)揮作用。MMR可分為錯配修復缺陷（dMMR）和正常（pMMR）。
目前MSI的檢測方法主要有兩種：一種是采用PCR法對微衛(wèi)星片段擴增檢測其長度變化，另一種是采用免疫組化法檢測相應MMR蛋白，其有很高的靈敏度和特異性。
PCR法：許多研究得出的結論因所選的MS位點的數(shù)量和類型不同而有差異，一般參照NCI 提出的針對HNPCC的MSI診斷標準，采用BAT-25、BAT-26、D2S123、D5S346、D17S250這5個MS位點。
1. 高度微衛(wèi)星不穩(wěn)定性（MSI-H）為出現(xiàn)兩個或更多陽性位點（≥30 %）；
2. 低頻微衛(wèi)星不穩(wěn)定（MSI-L）為一個陽性位點（<30%）；
3. 無陽性位點為微衛(wèi)星穩(wěn)定（MSS）。
免疫組化法：免疫組化主要檢測癌組織中MLH1，PMS2，MSH2 及 MSH6 這 4 種蛋白的表達：
1. 若結果顯示任一蛋白完全缺失，則判讀為dMMR，進而得出MSI-H。
2. 若顯示無蛋白缺失，則判斷為pMMR。
最近Ronald J Hause等人利用基因組全外顯子測序技術，分析了18中癌癥5930個基因組，發(fā)現(xiàn)其中14種癌癥患者癌細胞中發(fā)生MSI，其中子宮內(nèi)膜癌MSI頻率為30%，胃癌與結腸癌為19%。研究發(fā)現(xiàn)10個最易發(fā)生MSI的位點普遍存在于各種癌細胞中，因此MSI檢測可用于各類癌癥患者中，使其獲得更好的治療。
14種常見癌細胞內(nèi)發(fā)生MSI-H的頻率
根據(jù)權威NCCN指南對MSI檢測時機推薦：
1. 對于所有小于70歲的結直腸癌患者和大于70歲但符合Bethesda Guidelines的結直腸癌患者可接受林奇綜合征篩查（IHC for MMR OR PCR for MSI）；
2. 免疫組化發(fā)現(xiàn)MLH1表達缺失但BRAF V600E存在，可排除林奇綜合征；
3. 所有II期結直腸癌患者應該進行MMR或者MSI檢測；
4. 所有轉(zhuǎn)移性結直腸癌患者都應該進行MMR或者MSI檢測。
神力爆發(fā)后的戰(zhàn)績？
K藥作為腫瘤免疫治療的扛把子，自上市后所提交的成績單可謂是驚喜交集。據(jù)FDA的官方數(shù)據(jù)，149例符合條件的實體瘤患者接受了治療，他們都帶有高微衛(wèi)星不穩(wěn)定性或錯配修復缺陷。結果顯示，患者的客觀緩解率達到了39.6%，其中部分緩解者有48人，完全緩解者有11人。在出現(xiàn)緩解的患者中，緩解時長超過半年比例超過了78%。
正因K藥爆發(fā)的神力讓世人見到了它真正的實力，與2016年同期數(shù)據(jù)相比，Keytruda的銷售額以173.3%的增速笑傲群雄。而在2018Q2季度，K藥更是憑借在肺癌市場的穩(wěn)健優(yōu)勢，銷售額達16.67億美金，以0.4億美金的微弱優(yōu)勢險勝Opdivo。
2017年前三季度暢銷抗癌藥Top10
因此，功成名就的K藥進入中國市場后又會再次取得怎樣傲人的成績，我們都拭目以待。
藥引發(fā)的思考？
從2003年，K藥項目的誕生，到如今的一舉成名，K藥的成功之路并不是一帆風順的。最初，默克公司的研發(fā)其實落后于BMS公司好幾年，對于默克公司來說，要想打贏這場硬仗，需要相對更加集中的投入。默克研發(fā)總監(jiān)Roger Perlmutter認為Keytruda絕對是一款值得整個默克公司全身心投入研發(fā)的藥物。事實證明了，Keytruda的領導團隊是非常正確的，在有能力的研究者推進研究的過程中，還有遠見和魄力的公司管理層人士為其保駕護航，才有了K藥現(xiàn)在的傳奇。
其實，除了默沙東這樣的老牌腫瘤免疫巨頭，近幾年，富有創(chuàng)新性、實力雄厚、主攻腫瘤免疫的創(chuàng)新藥公司不在少數(shù)，比如基石藥業(yè)、科望生物、鴻運華寧等等，而這些公司雖然成立時間不長，但也取得了不錯的成績。就拿基石藥業(yè)來說，今年5月份完成2.6億美元大規(guī)模B輪融資，再到6月份短短20天內(nèi)達成兩項創(chuàng)新藥跨境商業(yè)合作。而基石藥業(yè)企業(yè)發(fā)展部全球主管、高級副總裁袁斌博士在加入基石藥業(yè)前層擔任默沙東癌癥類藥物商務拓展全球主管和執(zhí)行總監(jiān)，成功完成了超過30項項目并購、轉(zhuǎn)讓及Keytruda合作協(xié)議。科學事務高級副總裁JON WANG（王辛中博士）加入基石藥業(yè)前，曾任波士頓默克研究實驗室(Merck Research Laboratories)的免疫腫瘤學研究主任總監(jiān)，期間為了更好地理解Keytruda耐藥機制以克服目前在癌癥治療中的免疫療法的各種障礙，領導和主持多個研究項目，還積極參加評估合作機會以豐富默克的產(chǎn)品線及擴大Keytruda的市場范圍。
無論是老牌公司默克還是新興公司基石藥業(yè)、科望生物、鴻運華寧等等，優(yōu)秀的團隊配置不得不說是及其重要的，深謀遠慮的將領才能領導好士兵打好勝仗，這是毋庸置疑的。因此，在向上發(fā)展的進程中，研發(fā)層和領導層都需要不斷汲取知識，至少保證不會“書到用時方恨少”。為此，貝殼社特別設計了TP抗體藥研發(fā)課，是貝殼社聯(lián)合藥咖薈、ACROBiosystems、泰格醫(yī)藥以及CABS (中美生物醫(yī)藥協(xié)會) 、SAPA-GP (大費城美中醫(yī)藥協(xié)會)、CABA(美中生物醫(yī)藥協(xié)會)等機構，聯(lián)合打造的國內(nèi)專業(yè)的抗體藥研發(fā)課程。通過小班化培訓和與一線科學家零距離互動，多維度看抗體藥發(fā)展歷程、研發(fā)現(xiàn)狀和趨勢；通過對各類疾病抗體藥物研發(fā)案例解讀，親歷抗體藥的立項的全過程，啟發(fā)研發(fā)思路。加入我們，或許可以碰撞出下一份神力！
原標題：“神藥”發(fā)神力，keytruda究竟神在哪里？
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