名為Tregs（The regulatory T cells）的調(diào)節(jié)性T細胞是種天然存在的T細胞亞群，它們能夠負向調(diào)節(jié)機體免疫反應(yīng)，通過誘導(dǎo)和維持對自身抗原的耐受性來維持體內(nèi)免疫平衡。在健康人體內(nèi)，Tregs能抑制過度的免疫反應(yīng)，從而預(yù)防自身免疫性疾病。但另一方面，它們也可能會限制免疫系統(tǒng)對抗癌癥的能力，讓腫瘤細胞逃避免疫監(jiān)視。近日，約翰霍普金斯大學(xué)Kimmel癌癥中心（Johns Hopkins Kimmel Cancer Center）的華人研究者發(fā)現(xiàn)了抑制Tregs活性的方法，有望提高免疫腫瘤治療的有效性。他們發(fā)現(xiàn)，一種名為Yes-associated protein（YAP）的蛋白質(zhì)在抑制Tregs的抗腫瘤活性方面發(fā)揮了作用。相關(guān)論文發(fā)表在《Cancer Discovery》上。
YAP是一種轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，通常因其在Hippo信號通路中的作用而為人所知，Hippo信號通路控制著器官大小和細胞凋亡。它激活時可以抑制細胞凋亡，讓應(yīng)該死亡的細胞繼續(xù)存活，從而促進腫瘤形成。人們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)YAP在肺癌、腸癌、卵巢癌、肝癌和前列腺癌中過量表達，可能起到腫瘤促進因子的作用。然而迄今為止，對免疫細胞中的YAP還知之甚少。
研究者發(fā)現(xiàn)YAP在Tregs中也高度表達，于是在這項研究中使用了具有Treg特異性YAP缺陷的小鼠模型來探索YAP在Tregs中的作用。這類YAP缺陷性小鼠能夠正常生長，沒有出現(xiàn)T細胞發(fā)育缺陷或任何免疫系統(tǒng)病癥。然后研究者在小鼠中嫁接了一類侵襲性黑色素瘤。他們發(fā)現(xiàn)，正常小鼠中的腫瘤生長很快，但是在YAP敲除小鼠中腫瘤生長較慢，暗示著YAP可能控制腫瘤生長。更重要的是，在YAP敲除小鼠中，對于激活抗腫瘤免疫細胞的限制要少得多。
研究者進而用YAP抑制劑verteporfin（VP）進行了測試，結(jié)果顯示VP能使小鼠體內(nèi)的黑色素瘤體積減小。研究者還將VP與抗PD-1療法以及癌癥**GM-Vac聯(lián)合使用，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合療法比單藥療法展現(xiàn)出更好的抗腫瘤效果。
“這些發(fā)現(xiàn)強烈暗示，在形成腫瘤微環(huán)境的免疫抑制性質(zhì)時，Treg細胞中的YAP起了主要作用，并且結(jié)果還顯示了靶向YAP藥物在免疫療法中的潛力。”該項研究的負責(zé)人、約翰霍普金斯大學(xué)癌癥免疫學(xué)副教授Fan Pan博士在一份聲明中說。
由于YAP和Tregs在許多人類腫瘤中都有擴增，靶向YAP的療法有潛力在多種癌癥治療中得到應(yīng)用。Fan Pan博士的研究團隊很看好YAP抑制劑有可能成為腫瘤免疫藥物，也表達了進一步增強YAP活性，協(xié)助治療自身免疫性疾病的研究興趣。
免疫腫瘤藥物在一些腫瘤中效果超群，但在部分腫瘤中尚不盡如人意。時下有許多研究都意圖提高免疫腫瘤藥物的功效。比如哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（Columbia University Medical Center）的科學(xué)家最近發(fā)現(xiàn)，一種用于改善血液循環(huán)的藥物己酮可可堿（pentoxifylline）可以通過抑制另一種能增強Tregs的蛋白質(zhì)的途徑，來讓檢查點抑制劑類免疫療法更有效。麻省理工學(xué)院（MIT）一項名為Torque的研究項目也正在計劃進行個體化T細胞療法的人體試驗，該療法利用充滿藥物的納米粒子來增強對癌癥的免疫反應(yīng)。
我們希望這項發(fā)現(xiàn)能早日轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用，造福癌癥患者。
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