如果你在街上遇見(jiàn)鮑勃•魯利（Bob Rulli）先生，你可能永遠(yuǎn)不會(huì)猜到他是一名癌癥患者。66歲，身高1米85，有著一點(diǎn)啤酒肚的鮑勃最喜歡的運(yùn)動(dòng)就是和朋友一起打高爾夫球。他還是個(gè)隨和的丈夫，兩個(gè)孩子的父親，最近開始享受當(dāng)爺爺?shù)纳睢?/p>

       但是他已經(jīng)和腦癌斗爭(zhēng)5年了，另一件讓人意想不到的事情是，這種癌癥的平均存活期只有不到2年。而一種名為BXQ-350的在研抗癌新藥讓他的腫瘤在發(fā)現(xiàn)后5年仍然沒(méi)有繼續(xù)惡化。

       鮑勃的癌癥

       鮑勃和他的妻子埃莉斯（Elise）已經(jīng)結(jié)婚41年了，他們因在肯塔基德比（Kentucky Derby）賽馬時(shí)舉辦獨(dú)特派對(duì)而出名。在鮑勃的一生中，他幾乎從來(lái)不生病。“只要半片感冒藥，我就沒(méi)事了。”一年一年就這樣過(guò)去，鮑勃忙于家庭、工作和打高爾夫球。2012年，在設(shè)計(jì)了40年飛機(jī)引擎之后，他從GE公司正式退休。

       隨后的那年，他開始感覺(jué)到詭異的頭痛，兩個(gè)月之后，他學(xué)到了多形性神經(jīng)母細(xì)胞瘤（neuroblastoma multiforme）這個(gè)新詞。這是一種罕見(jiàn)但是非常致命的腦癌，平均存活期只有17個(gè)月，只有少于10％的患者能夠活過(guò)5年。在他大腦的MRI掃描圖片上，即便是未經(jīng)訓(xùn)練的眼睛也無(wú)法漏掉那個(gè)比高爾夫球略大的圓形黑洞。

       “我生氣極了，”埃莉斯說(shuō)：“這個(gè)世界太不公平了！”鮑勃卻很樂(lè)觀：“我真的覺(jué)得我們一定有辦法超過(guò)17個(gè)月的。”

       他們開始學(xué)會(huì)與癌癥相伴的生活，用埃莉斯的話說(shuō)，珍視“從一個(gè)MRI檢測(cè)到下一個(gè)MRI檢測(cè)”之間的時(shí)間。

       但是無(wú)論是化療、放療、還是在鮑勃大腦左額葉留下直徑4.5厘米窟窿的手術(shù)，都不能長(zhǎng)期控制住他的腫瘤。在2016年的夏天，當(dāng)腫瘤再度復(fù)發(fā)時(shí)，鮑勃的主治醫(yī)師告訴他有一種在研藥物即將開始臨床試驗(yàn)。鮑勃沒(méi)有猶豫，說(shuō)愿意加入臨床試驗(yàn)。

       “如果試驗(yàn)成功的話，這會(huì)是個(gè)很大的進(jìn)步，”他說(shuō)：“即便不成功，這還是一個(gè)很大進(jìn)步。這可能是一個(gè)多給一個(gè)人3到6個(gè)月，一年，甚至一年半時(shí)間的療法，這段時(shí)間不容小看。”

       于是，在2016年9月的一天，鮑勃先生坐在輸液椅上，看著護(hù)士將盛滿暗褐色液體的輸液袋掛在他身邊?？拱┬滤嶣XQ-350和它的第一名人類患者相遇了。不管是對(duì)于患者還是藥物研發(fā)人員來(lái)說(shuō)，寄托在這次相遇上的期待都高得不能再高。

       BXQ-350的研發(fā)之路

       BXQ-350的發(fā)現(xiàn)要追溯到2002的一天，在辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心（Cincinnati Children's Hospital Medical Center）的實(shí)驗(yàn)室里，遺傳研究員Xiaoyang Qi博士在觀測(cè)一種名為鞘脂激活蛋白C（saposin C）的人類蛋白在小鼠中的效果。通過(guò)顯微鏡，他驚訝地發(fā)現(xiàn)這種蛋白都附著在腫瘤細(xì)胞上，腫瘤細(xì)胞都死了，同時(shí)健康細(xì)胞都沒(méi)有受到損傷！

       Qi博士已經(jīng)研究鞘脂激活蛋白C多年，這種多功能蛋白在酸性環(huán)境中能夠激活溶酶體蛋白酶和細(xì)胞膜融合。在溶酶體中，與脂類結(jié)合的鞘脂激活蛋白C如果過(guò)度積累會(huì)產(chǎn)生細(xì)胞**。因?yàn)槟[瘤細(xì)胞由于低氧和溶酶體蛋白酶的泄漏會(huì)產(chǎn)生酸性微環(huán)境，所以他假設(shè)與脂類結(jié)合的鞘脂激活蛋白C可能成為一種能夠特異性靶向腫瘤的抗癌藥物。

       Qi博士的研究表明，他設(shè)計(jì)的與脂類結(jié)合的鞘脂激活蛋白C納米顆粒能夠有選擇性地和腫瘤細(xì)胞結(jié)合，并且通過(guò)激發(fā)細(xì)胞凋亡起到殺死腫瘤細(xì)胞的作用。

       在2006年，Qi博士與寶潔公司（Procter & Gamble）的Kevin Xu博士和Ray Takigiku博士一起從辛辛那提兒童醫(yī)院獲得研發(fā)授權(quán)。他們成立了Bexion Pharmaceuticals公司，致力于將這個(gè)蛋白開發(fā)成與腫瘤細(xì)胞選擇性結(jié)合，能夠治療多種癌癥的創(chuàng)新藥物。藥物的名字BXQ-350是為了向它的發(fā)現(xiàn)者Xiaoyang Qi博士致敬。

       BXQ-350的研發(fā)過(guò)程并不是一帆風(fēng)順。最初，多家聯(lián)邦機(jī)構(gòu)對(duì)它寄予厚望。在2010年，美國(guó)國(guó)家癌癥中心（National Cancer Institute, NCI）授予Bexion公司150萬(wàn)美元基金用于藥物研發(fā)。在2013年，NCI又授予它290萬(wàn)美元的Bridge Award。但是在2014年，F(xiàn)DA要求Bexion公司進(jìn)行更多動(dòng)物試驗(yàn)，這推遲了BXQ-350進(jìn)行人類臨床試驗(yàn)的進(jìn)度。

       Qi博士的研究表明，他設(shè)計(jì)的與脂類結(jié)合的鞘脂激活蛋白C納米顆粒能夠有選擇性地和腫瘤細(xì)胞結(jié)合，并且通過(guò)激發(fā)細(xì)胞凋亡起到殺死腫瘤細(xì)胞的作用。

       對(duì)于FDA的謹(jǐn)慎，Bexion公司的首席執(zhí)行官Takigiku博士表示理解。“所有的東西都是新的，新的作用機(jī)制，新的化合物，這會(huì)讓監(jiān)管機(jī)構(gòu)更為小心，因?yàn)樗麄兎浅ｊP(guān)心患者的安全，”他說(shuō)：“他們還沒(méi)有碰到過(guò)這樣一種藥，它試圖靶向所有的實(shí)體瘤，同時(shí)又對(duì)周圍組織沒(méi)有損害。”

       到了2016年，F(xiàn)DA審查了Bexion公司提供的更多研究之后，決定批準(zhǔn)BXQ-350進(jìn)行人類臨床1期試驗(yàn)。鮑勃終于有機(jī)會(huì)可以與BXQ-350相遇。

       19個(gè)月的輸液治療

       1期臨床試驗(yàn)的目的不是治療癌癥，而是發(fā)現(xiàn)對(duì)患者來(lái)說(shuō)安全并且耐受的藥物劑量。而對(duì)于那些癥狀嚴(yán)重的癌癥患者來(lái)說(shuō)，1期臨床試驗(yàn)可能是他們最后的希望。

       Trisha Wise-Draper博士是在辛辛那提大學(xué)癌癥中心負(fù)責(zé)癌癥藥物臨床試驗(yàn)的醫(yī)生。在2016年9月鮑勃接受第一次治療的那一天，為了監(jiān)控可能出現(xiàn)的副作用，她和其他醫(yī)生一起在辛辛那提大學(xué)陪伴了他一整天。鮑勃沒(méi)有出現(xiàn)任何副作用，他感覺(jué)很不錯(cuò)。

       在隨后的19個(gè)月里，他每個(gè)月都接受一次輸液治療，藥物劑量逐漸提高到臨床1期試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的值。MRI檢測(cè)表明他大腦中的腫瘤在縮小。同時(shí)，鮑勃每周去打三次高爾夫球，打完球后和朋友們一起喝上幾杯啤酒。

       到2018年春天時(shí)，鮑勃已經(jīng)與多形性神經(jīng)母細(xì)胞瘤斗爭(zhēng)4年半了。雖然堅(jiān)強(qiáng)的他看上去不像一個(gè)癌癥患者，但是埃莉斯能夠覺(jué)察到腦癌在她丈夫身上留下的痕跡，特別是在短期記憶上。“我必須再三提醒他我們要去哪里，要做什么，”她說(shuō)：“與癌癥斗爭(zhēng)的一半是保持積極的心態(tài)。”

       但是在3月份新的問(wèn)題出現(xiàn)了，MRI結(jié)果顯示他的大腦中出現(xiàn)一個(gè)新腫瘤。

       在獲得更多信息之前，醫(yī)生們決定停止給鮑勃使用BXQ-350。他第一次情緒低落。“我以為他們的意思是：‘你失敗了’。”

       但是醫(yī)生們卻沒(méi)有那么沮喪，確實(shí)，MRI掃描顯示有個(gè)新的腫瘤，但是原發(fā)腫瘤變小了。在醫(yī)生進(jìn)行手術(shù)切除腫瘤之前，沒(méi)有人能夠確定到底發(fā)生了什么。鮑勃的手術(shù)定在5月4日，讓他們不得不取消第二天的德比賽馬派對(duì)。

       手術(shù)結(jié)果給他們帶來(lái)的是驚喜。

       腫瘤并沒(méi)有消失，但是它也沒(méi)有惡化。更重要的是，原先在MRI掃描中看起來(lái)像新腫瘤的組織其實(shí)是一團(tuán)死了的腫瘤細(xì)胞。

       “我一直覺(jué)得藥物會(huì)有效的，” 埃莉斯說(shuō)：“他在有腦癌的時(shí)候癥狀一直沒(méi)有很嚴(yán)重，我就覺(jué)得藥物會(huì)對(duì)他有效。他已經(jīng)扛過(guò)了其它療法，我覺(jué)得這次他也能扛過(guò)去。”

       7月上旬，再次接受了MRI掃描檢測(cè)之后，鮑勃被批準(zhǔn)重新開始使用BXQ-350。一周之后，他再度開始接受輸液治療，然后去高爾夫球場(chǎng)和他的朋友們進(jìn)行他的活動(dòng)，高爾夫和喝啤酒。

       我們需要比癌癥更聰明

       今年6月，Bexion公司公布了BXQ-350的臨床1期試驗(yàn)結(jié)果。在17名腦癌、肺癌、胰 腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌、卵巢癌和盲腸癌患者中，沒(méi)有患者因?yàn)锽XQ-350療法而出現(xiàn)嚴(yán)重副作用。7名患者至少活了超過(guò)3個(gè)月，至少2名患者的疾病得到緩解。而對(duì)鮑勃代表的第一名接受治療患者的描述是：“病灶顯著縮小。”

       Bexion公司現(xiàn)在正在計(jì)劃進(jìn)行臨床2期試驗(yàn)，它將在任何實(shí)體瘤的成人患者中檢測(cè)BXQ-350的療效。同時(shí)Bexion公司將在兒童患者中開展臨床1期試驗(yàn)。如果獲得FDA批準(zhǔn)，其中的一個(gè)兒童試驗(yàn)中心將位于辛辛那提兒童醫(yī)院。16年前，Xiaoyang Qi博士在那里透過(guò)他的顯微鏡，觀察到了讓他一生難忘的驚喜。

       BXQ-350在臨床試驗(yàn)中的表現(xiàn)讓研究人員對(duì)未來(lái)充滿信心，但是過(guò)去的經(jīng)驗(yàn)又讓他們不得不謹(jǐn)慎前行。預(yù)測(cè)這一療法能否有效或者哪些患者會(huì)最終獲益還為時(shí)過(guò)早。Xiaoyang Qi博士和治療鮑勃的醫(yī)生們說(shuō)，如果多年之后，F(xiàn)DA最終批準(zhǔn)BXQ-350成為對(duì)抗癌癥的武器庫(kù)中的一員，它可以與其它傳統(tǒng)療法一起構(gòu)成創(chuàng)新組合療法。他們期待這一藥物能夠讓患者在與癌癥的斗爭(zhēng)中占到上風(fēng)。

       “我們不能讓癌癥比我們聰明，目前來(lái)說(shuō)，癌癥很聰明，”Qi博士說(shuō)：“我們需要比癌癥更聰明。”

       參考資料：

       [1] The first human trials of this experimental, cancer-killing drug could change everything. Retrieved August 13, 2018, from https://www.usatoday.com/story/news/nation-now/2018/08/09/researchers-test-experimental-drug-could-answer-cancer/948394002/

       [2] Bexion Pharmaceuticals Early-Stage Cancer Drug Being Hailed as Game Changer. Retrieved August 13, 2018, from https://www.biospace.com/article/bexion-pharmaceuticals-early-stage-cancer-drug-being-hailed-as-game-changer/

       [3] Qi, et al., (2009). Cancer-Selective Targeting and Cytotoxicity by Liposomal-Coupled Lysosomal Saposin C Protein. Clinical Cancer Research. https://doi.org/10.1158/1078-0432.CCR-08-3285

       [4] Brexion Pharmaceuticals. Retrieved August 13, 2018, from https://www.bexionpharma.com/