近日，國(guó)家藥典委員會(huì)對(duì)原發(fā)性高血壓治療藥物纈沙坦的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，讓人不禁感慨備受關(guān)注的纈沙坦事件終于塵埃落定。但這一事件的發(fā)展雖然取得了大家期望的結(jié)果，從這一事件所引發(fā)的藥物雜質(zhì)問題卻值得每一個(gè)制藥人員深思，不然或許落得"一著不慎滿盤皆輸"！
圖一 截取自藥典委員會(huì)網(wǎng)站文件
一． 纈沙坦雜質(zhì)事件回顧
7月6日，華海藥業(yè)向CFDA報(bào)告該公司用于出口的纈沙坦原料藥中檢出微量N-亞硝基二甲胺(NDMA)雜質(zhì)的情況，按照有關(guān)規(guī)定和要求，主動(dòng)向社會(huì)披露了相關(guān)信息，并立即暫停了所有纈沙坦原料藥國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)放行和發(fā)貨，采取主動(dòng)召回。7月23日，華海藥業(yè)即已完成國(guó)內(nèi)所有纈沙坦原料藥的召回工作。7月29日，CFDA新聞發(fā)言人對(duì)華海藥業(yè)纈沙坦原料藥中檢出微量N-亞硝基二甲胺(NDMA)雜質(zhì)有關(guān)情況做出了介紹，引起了廣泛的關(guān)注。
8月3日、5日，潤(rùn)都制藥和天宇藥業(yè)又相繼爆出旗下纈沙坦原料藥含N-亞硝基二甲胺(NDMA)雜質(zhì)，纈沙坦雜質(zhì)事件繼續(xù)發(fā)酵。
8月17日，國(guó)家藥典委員會(huì)正式對(duì)纈沙坦的國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了修訂，根據(jù)公告（圖一），"必須對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行評(píng)估以確定形成N-亞硝基二甲胺的可能性。必要時(shí)，需對(duì)生產(chǎn)工藝進(jìn)行驗(yàn)證以說明在成品中 N-亞硝基二甲胺的含量符合規(guī)定。"此次纈沙坦國(guó)家標(biāo)準(zhǔn)的修改與此次纈沙坦雜質(zhì)事件不無關(guān)系。
二． 纈沙坦雜質(zhì)產(chǎn)生及原料藥生產(chǎn)中常見雜質(zhì)分類
此次纈沙坦雜質(zhì)事件源于華海藥業(yè)對(duì)工藝的改變。華海藥業(yè)開發(fā)的纈沙坦新工藝中，合成路線中用到了溶劑DMF，而溶劑DMF可與氧化劑亞硝酸鈉作用產(chǎn)生雜質(zhì)N-亞硝基二甲胺(NDMA)。NDMA目前已確定為動(dòng)物致癌物，靶器官主要為肝和腎。據(jù)悉，美國(guó)政府工業(yè)衛(wèi)生學(xué)家協(xié)會(huì)也已將NDMA列為人類可疑化學(xué)致癌物。
根據(jù)《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》，藥品中的雜質(zhì)按其理化性質(zhì)可分三類：有機(jī)雜質(zhì)、無機(jī)雜質(zhì)及殘留溶劑。而按照其來源，雜質(zhì)可以分為工藝雜質(zhì)（包括合成中未反應(yīng)完全的反應(yīng)物及試劑、中間體、副產(chǎn)物等）、降解產(chǎn)物、從反應(yīng)物及試劑中混入的雜質(zhì)。按照其**分類，雜質(zhì)又可分為**雜質(zhì)和普通雜質(zhì)等。從以上看，纈沙坦雜質(zhì)N-亞硝基二甲胺(NDMA)屬于：有機(jī)雜質(zhì)-工藝雜質(zhì)-**雜質(zhì)。由于這類雜質(zhì)的危害性一般較大，這類雜質(zhì)往往是藥物制備中需要重點(diǎn)關(guān)注的類別。
三． 藥物雜質(zhì)研究的重要性及雜質(zhì)研究中需要重點(diǎn)關(guān)注的問題
只要是影響藥物純度的物質(zhì)都稱為雜質(zhì)。雜質(zhì)研究在藥物研發(fā)及制備中至關(guān)重要，比如，青霉素過敏的主要原因之一就是其產(chǎn)品中存在多聚物等高分子雜質(zhì)。因此，《化學(xué)藥物雜質(zhì)研究的技術(shù)指導(dǎo)原則》要求：藥物研發(fā)者應(yīng)將藥品在合成、純化、制劑制備與貯存過程中實(shí)際或可能產(chǎn)生的雜質(zhì)盡量全面地加以總結(jié)。
在各類雜質(zhì)研究中，需要重點(diǎn)關(guān)注的有以下幾個(gè)問題：1.雜質(zhì)檢測(cè)方法的選擇和驗(yàn)證。2.研究過程中各種生產(chǎn)規(guī)模的樣品中的雜質(zhì)進(jìn)行完整的記錄，這些數(shù)據(jù)是制訂雜質(zhì)限度的一個(gè)重要依據(jù)。3.在確定雜質(zhì)的限度時(shí)，要對(duì)雜質(zhì)的安全性、生產(chǎn)可行性與產(chǎn)品穩(wěn)定性進(jìn)行綜合分析評(píng)估，這一點(diǎn)至關(guān)重要。
小結(jié)：
藥物雜質(zhì)研究是藥物研發(fā)及制備中重要的方面。對(duì)患者來說，藥物雜質(zhì)與患者的用藥安全直接相關(guān)；對(duì)藥企來說，不注重雜質(zhì)分析，一旦"東窗事發(fā)"往往會(huì)給藥企帶來巨大的損失，比如此次纈沙坦因雜質(zhì)問題召回就給華海藥業(yè)等藥企帶來了巨大的損失。因此，作為制藥人，必須對(duì)藥物雜質(zhì)問題進(jìn)行深思，杜絕纈沙坦雜質(zhì)類似事件的發(fā)生。
參考：http://www.chp.org.cn/view/ff80808164eede7e016545903eea6d2f?a=BZHXYP
作者簡(jiǎn)介：木子，藥學(xué)碩士，生物制藥專業(yè)，長(zhǎng)期從事新藥研發(fā)，長(zhǎng)期關(guān)注剖析國(guó)內(nèi)外藥物市場(chǎng)動(dòng)態(tài)，擅長(zhǎng)生物藥物及小分子藥物研發(fā)。
合作咨詢
肖女士
021-33392297
Kelly.Xiao@imsinoexpo.com
2006-2025 上海博華國(guó)際展覽有限公司版權(quán)所有（保留一切權(quán)利）
滬ICP備05034851號(hào)-57
