幾乎無(wú)一例外，所有已知的高效抗癌藥物都不會(huì)長(zhǎng)期有效，會(huì)隨著腫瘤細(xì)胞的迅速變異而產(chǎn)生抗藥性。近日，來(lái)自德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校和韓國(guó)大學(xué)的化學(xué)家找到一種新的克服耐藥性的方法，通過(guò)在藥物活化前進(jìn)行重新編程癌基因定向的線(xiàn)粒體代謝改變，進(jìn)而增加癌細(xì)胞凋亡，抑制耐藥腫瘤的再生。
最新研究結(jié)果以題為“Overcoming Drug Resistance by Targeting Cancer Bioenergetics with an Activatable Prodrug”發(fā)表在《Chem》雜志上。
聯(lián)合作者、德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校Jonathan Sessler教授表示，“我們的聯(lián)合候選藥物比市面上最強(qiáng)大的抗癌藥物更有效，這一結(jié)果讓人震驚。”
由韓國(guó)大學(xué)的Sessler和Jong Seung Kim領(lǐng)導(dǎo)的團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種名為C1的藥物，它能夠同時(shí)將癌癥腫瘤保持在易受攻擊的狀態(tài)，并能釋放出強(qiáng)效毒素。2個(gè)月后，接受藥物治療的荷瘤小鼠的腫瘤比未治療小鼠的腫瘤小約75%，腫瘤的體積大小是單獨(dú)接受相同藥物小鼠的一半。
據(jù)了解，C1藥物部分通過(guò)靶向腫瘤的新陳代謝而起作用。剛開(kāi)始的時(shí)候，癌癥腫瘤就像是一個(gè)節(jié)奏太快的跑步者：呼吸困難。它生長(zhǎng)速度太快，燃燒的能量太多，導(dǎo)致無(wú)法獲得足夠的氧氣。正常情況下，體內(nèi)細(xì)胞需要用氧代謝，但早期腫瘤轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)氧代謝，效率較低。像累壞了的跑步者，喘著氣還抽筋，在這個(gè)早期階段，腫瘤的新陳代謝異常且非常脆弱，所以這也正是許多癌癥藥物發(fā)揮作用的時(shí)候。但是，隨著腫瘤的成熟和新陳代謝的改變，腫瘤細(xì)胞通常會(huì)產(chǎn)生抗藥性，這對(duì)患者來(lái)說(shuō)是一種致命的扭轉(zhuǎn)。
Sessler說(shuō)道，“當(dāng)腫瘤轉(zhuǎn)換成正常的新陳代謝時(shí)，它就會(huì)產(chǎn)生抵抗力。如果我們阻止這種轉(zhuǎn)變，那我們就能夠繼續(xù)利用腫瘤的脆弱期。”
兩個(gè)月后，患有人類(lèi)乳腺癌腫瘤的小鼠(注射了C1)比未接受治療的小鼠(注射了grey灰色)腫瘤小了75% (粉色)，比單獨(dú)接受同樣藥物(Dox和DCA)的小鼠(藍(lán)色)的腫瘤小一半。圖片來(lái)源：德克薩斯大學(xué)奧斯汀分校
最新研究中C1的創(chuàng)新之處在于，將抗癌藥與一種可以阻止腫瘤正常呼吸的分子聯(lián)系起來(lái)。C1中有兩種活性元素，Doxorubicin (Dox)和二氯 乙酸(DCA)亞基。Dox是一種已經(jīng)使用了幾十年的強(qiáng)大的癌癥化療藥物；DCA可以將細(xì)胞的代謝轉(zhuǎn)化為厭氧。研究人員并沒(méi)有發(fā)明這兩種元素，但他們是第一個(gè)將它們這兩者結(jié)合成單個(gè)分子并在荷瘤小鼠上進(jìn)行測(cè)試的人。
Sessler說(shuō)道，C1有效性的關(guān)鍵在于，將兩種活性元素結(jié)合在一個(gè)分子中，這樣當(dāng)它們到達(dá)癌細(xì)胞時(shí)，就會(huì)同時(shí)處于同一位置。第三種元素靶向一部分稱(chēng)為線(xiàn)粒體的癌細(xì)胞，然后釋放出Dox和DCA。后一種設(shè)計(jì)元素確保兩個(gè)活性藥物元素在最有效的地方得到輸送。
在這項(xiàng)研究中，小鼠體內(nèi)的腫瘤已經(jīng)對(duì)化療藥物Dox產(chǎn)生了耐藥性，這表明聯(lián)合實(shí)驗(yàn)藥物確實(shí)克服了耐藥性。研究人員已經(jīng)為他們的C1藥物申請(qǐng)了專(zhuān)利。
Sessler是一名患者患者，他的職業(yè)生涯一直在致力于尋找治療方法。“現(xiàn)在，癌癥診斷通常就是宣判死刑，”Sessler說(shuō)。，“我們希望看到癌癥在我們的有生之年能夠成為一種慢性疾病。”
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