PI3K信號通路在細胞的生長、分化、凋亡等方面發(fā)揮著重要作用，其中信號轉(zhuǎn)導的很多成員分子，都是癌癥、免疫及控制血栓形成等過程中的關鍵藥物靶點。當人體中該信號通路被異常激活時，往往會導致癌癥的發(fā)生。近年來，該通路已成為抗癌藥研發(fā)的重要靶點。
8月下旬，諾華的PI3K抑制劑alpelisib治療晚期乳腺癌在III期臨床研究SOLAR-1達到了主要終點。該研究在攜帶PIK3CA突變的HR+/HER2-乳腺癌患者中開展，這些患者接受芳香酶抑制劑治療（聯(lián)用或不聯(lián)用CKD4/6抑制劑）期間或治療后病情進展，數(shù)據(jù)顯示，與氟維司群相比，alpelisib聯(lián)合氟維司群顯著延長了無進展生存期（PFS）。在所發(fā)布的聲明中，諾華表示alpelisib是唯一一個PI3K α特異性抑制劑。
近日，全球醫(yī)藥健康領域行業(yè)咨詢及市場調(diào)研機構(gòu)EvaluatePharma發(fā)文指出，諾華的這一表述并不正確。事實上，alpelisib是目前處于臨床試驗階段的4個α特異性PI3K抑制劑之一，其他的還包括：武田制藥處于II期臨床開發(fā)的TAK-117，以及來自上海海和藥物研究開發(fā)有限公司的HH-CYH33以及羅氏的RG6114，后兩者目前處于I期臨床階段。此外，還有兩個同時特異性靶向α和β異構(gòu)體的PI3K抑制劑，其一是拜耳的BAY1082439，最近已完成治療晚期癌癥的I期臨床，其二是Onconova的臨床前資產(chǎn)ON146040，不過該公司目前集中精力研發(fā)rigosertib，正在考慮將ON146040授出。
雖然諾華公司的說法是錯誤的，但該公司alpelisib確實是第一個顯示出具有可接受耐受性和潛在益處的α特異性PI3K抑制劑。今年6月，羅氏公布的taselisib臨床數(shù)據(jù)也說明了為什么缺乏特異性是有問題的，taselisib最初在II期LORELEI臨床研究中治療ER+/HER2-乳腺癌表現(xiàn)出潛力。然而，在另一項臨床研究SANDPIPER中，taselisib僅顯示出了非常溫和的療效。羅氏稱taselisib具有一個不可接受的**，因為該化合物同時也靶向δ和γ亞基。最終，taselisib被放棄，羅氏轉(zhuǎn)而開發(fā)更具針對性的RG6114。
靶向β、δ、γ亞型的其他在研PI3K抑制劑
過去多年來，諾華在開發(fā)PI3K抑制劑方面也經(jīng)歷了很多挫折。例如buparlisib，這是一種Pan-PI3K抑制劑，在乳腺癌臨床研究中失敗，目前正在探索血液學領域的治療潛力。諾華從羅氏taselisib的失敗中吸取了教訓，該公司藥物alpelisib在SOLAR-1研究中專門入組了PI3KCA突變的HR+/HER2-乳腺癌患者。據(jù)悉，PI3KCA突變導致了大約30%的HR陽性乳腺癌。
目前，SOLAR-1研究的完整數(shù)據(jù)尚未披露，諾華只是透露該研究達到了PFS主要終點，而且副作用與之前的研究一致。不過諾華表示，SOLAR-1的數(shù)據(jù)已足夠強大，可以開始監(jiān)管文件的討論。而武田制藥正在開發(fā)TAK-117聯(lián)合sapanisertib（一種Torc1/2抑制劑）治療三陰性乳腺癌，該研究預計將在幾年后獲得數(shù)據(jù)，HH-CYH33和RG6114則處于更早的臨床階段。
值得一提的是，除了α特異性PI3K抑制劑之外，目前也有許多制藥公司開發(fā)針對β、δ、γ亞型的PI3K抑制劑（見下表）。
不過，PI3K的β、δ、γ亞型的突變與乳腺癌通常并不相關，主要是在血液病領域。來自吉利德的Zydelig（PI3Kδ抑制劑）和拜耳的Aliqopa（Pan-PI3K抑制劑）已經(jīng)上市，分別用于慢性淋巴細胞白血?。–LL）和霍奇金淋巴瘤（NHL）的治療。
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