國(guó)家藥品監(jiān)督管理局辦公室公開(kāi)征求關(guān)于個(gè)例藥品不良反應(yīng)收集和報(bào)告指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）意見(jiàn)

       為規(guī)范持有人不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)與報(bào)告工作，落實(shí)持有人直接報(bào)告不良反應(yīng)主體責(zé)任，遵循國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)（ICH）指導(dǎo)原則相關(guān)規(guī)定，國(guó)家藥品監(jiān)督管理局起草了《個(gè)例藥品不良反應(yīng)收集和報(bào)告指導(dǎo)原則（征求意見(jiàn)稿）》，現(xiàn)向社會(huì)公開(kāi)征求意見(jiàn)。請(qǐng)于2018年9月20日前將有關(guān)意見(jiàn)以電子郵件形式反饋至國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（原藥品化妝品監(jiān)管司）。

       附件

       個(gè)例藥品不良反應(yīng)收集和報(bào)告指導(dǎo)原則

       （征求意見(jiàn)稿）

       為規(guī)范藥品上市后個(gè)例不良反應(yīng)的收集和報(bào)告，指導(dǎo)藥品上市許可持有人（包括持有藥品批準(zhǔn)證明文件的生產(chǎn)企業(yè)，以下簡(jiǎn)稱(chēng)持有人）開(kāi)展藥品不良反應(yīng)報(bào)告相關(guān)工作，依據(jù)中共中央辦公廳、國(guó)務(wù)院辦公廳《關(guān)于深化審評(píng)審批制度改革鼓勵(lì)藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見(jiàn)》（廳字〔2017〕42號(hào)）、《藥品不良反應(yīng)報(bào)告和監(jiān)測(cè)管理辦法》（衛(wèi)生部令第81號(hào)），參照國(guó)際人用藥品注冊(cè)技術(shù)協(xié)調(diào)會(huì)《上市后安全性數(shù)據(jù)管理：快速報(bào)告的定義和標(biāo)準(zhǔn)》（ICH E2D），制定本指導(dǎo)原則。

       本指導(dǎo)原則適用于持有人開(kāi)展個(gè)例藥品不良反應(yīng)的收集和報(bào)告工作。

       本指導(dǎo)原則中個(gè)例藥品不良反應(yīng)是指單個(gè)患者使用藥品發(fā)生的不良反應(yīng)。個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告是指持有人按照監(jiān)管部門(mén)要求的項(xiàng)目填寫(xiě)的個(gè)例藥品不良反應(yīng)及相關(guān)信息的表格或元素集合。

       1.個(gè)例藥品不良反應(yīng)的收集

       藥品不良反應(yīng)的收集和報(bào)告是最基礎(chǔ)的藥物警戒活動(dòng)，收集個(gè)例藥品不良反應(yīng)并按要求向監(jiān)管部門(mén)報(bào)告，是持有人應(yīng)承擔(dān)的法律責(zé)任。持有人應(yīng)建立面向醫(yī)生、藥師、患者的有效信息途徑，收集來(lái)自醫(yī)療機(jī)構(gòu)、經(jīng)營(yíng)企業(yè)、患者電話或投訴報(bào)告的不良反應(yīng)，主動(dòng)收集學(xué)術(shù)文獻(xiàn)、臨床研究、市場(chǎng)項(xiàng)目中的不良反應(yīng)，拓展網(wǎng)絡(luò)、數(shù)字媒體和社交平臺(tái)等的信息收集途徑。

       1.1 非征集報(bào)告收集途徑

       非征集報(bào)告來(lái)源于醫(yī)生、藥師、患者等主動(dòng)提供的自發(fā)報(bào)告，也包括來(lái)自學(xué)術(shù)文獻(xiàn)和互聯(lián)網(wǎng)及相關(guān)途徑的報(bào)告。持有人采取適當(dāng)?shù)拇胧?，鼓?lì)醫(yī)生、藥師和患者報(bào)告不良反應(yīng)，并不得以任何理由或手段干涉報(bào)告者的自發(fā)報(bào)告行為。

       1.1.1 醫(yī)療機(jī)構(gòu)

       持有人應(yīng)指定醫(yī)藥代表，通過(guò)日常拜訪醫(yī)生、藥師或通過(guò)電子郵件、電話、傳真等方式溝通，收集臨床發(fā)生的藥品不良反應(yīng)信息。對(duì)醫(yī)生、藥師的訪問(wèn)應(yīng)定期開(kāi)展，進(jìn)行良好的記錄并保存。持有人或其經(jīng)銷(xiāo)商在與醫(yī)療機(jī)構(gòu)簽訂藥品購(gòu)銷(xiāo)合同時(shí)，應(yīng)讓醫(yī)療機(jī)構(gòu)充分知曉持有人的不良反應(yīng)報(bào)告責(zé)任，鼓勵(lì)醫(yī)生向持有人報(bào)告不良反應(yīng)。

       1.1.2 藥品經(jīng)營(yíng)企業(yè)

       持有人直接從藥品零售企業(yè)收集不良反應(yīng)信息，應(yīng)確保藥品零售企業(yè)知曉向其報(bào)告不良反應(yīng)的有效方式。建議持有人建立藥店定點(diǎn)收集計(jì)劃，定期從指定藥店收集報(bào)告，并對(duì)駐店藥師或其他人員進(jìn)行培訓(xùn)，使其了解信息收集的目標(biāo)、方式、內(nèi)容、技巧、存儲(chǔ)要求等，確保不良反應(yīng)信息的準(zhǔn)確性、完整性和可追溯性。

       持有人通過(guò)藥品經(jīng)銷(xiāo)商收集個(gè)例不良反應(yīng)信息，雙方應(yīng)簽訂委托合同，持有人應(yīng)定期評(píng)估經(jīng)銷(xiāo)商履行信息收集責(zé)任的能力，采取必要措施確保信息收集的數(shù)量和質(zhì)量。

       1.1.3 電話和投訴

       藥品說(shuō)明書(shū)、標(biāo)簽中公布的生產(chǎn)企業(yè)電話是患者報(bào)告不良反應(yīng)、進(jìn)行投訴或咨詢(xún)的重要途徑。持有人應(yīng)指定人員負(fù)責(zé)該電話的接聽(tīng)，收集并記錄患者或其他個(gè)人（如醫(yī)生、藥師、律師）報(bào)告的不良反應(yīng)信息。電話應(yīng)保持暢通，工作時(shí)間應(yīng)有人接聽(tīng)，非工作時(shí)間應(yīng)設(shè)置語(yǔ)音留言。電話號(hào)碼如有變更應(yīng)及時(shí)更新說(shuō)明書(shū)和標(biāo)簽。

       鼓勵(lì)持有人設(shè)立專(zhuān)門(mén)的不良反應(yīng)報(bào)告電話，指定人員負(fù)責(zé)該電話的接聽(tīng)，收集并記錄患者報(bào)告的不良反應(yīng)信息。持有人應(yīng)以有效方式將此電話及其功能告之消費(fèi)者。

       通過(guò)法律訴訟渠道獲悉的不良反應(yīng)，持有人也應(yīng)報(bào)告，無(wú)論該報(bào)告是否已由其他報(bào)告人向監(jiān)管部門(mén)提交。

       1.1.4 學(xué)術(shù)文獻(xiàn)

       學(xué)術(shù)文獻(xiàn)是高質(zhì)量的藥品不良反應(yīng)信息來(lái)源之一，持有人應(yīng)定期對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，并報(bào)告文獻(xiàn)來(lái)源的個(gè)例不良反應(yīng)。持有人應(yīng)制定文獻(xiàn)檢索規(guī)程，對(duì)文獻(xiàn)檢索的頻率、時(shí)間范圍、文獻(xiàn)來(lái)源、文獻(xiàn)類(lèi)型、檢索策略等進(jìn)行規(guī)定。

       文獻(xiàn)檢索頻率原則上每?jī)芍苓M(jìn)行一次，對(duì)于首次上市或進(jìn)口五年內(nèi)的新藥或其他關(guān)注品種可適當(dāng)增加檢索頻率。檢索的時(shí)間范圍要有連續(xù)性，不能間斷。

       持有人應(yīng)對(duì)廣泛使用的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行系統(tǒng)化的回顧，如中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、維普網(wǎng)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)等國(guó)內(nèi)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)和PubMed、Embase、Ovid等國(guó)外文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)。持有人可根據(jù)情況選擇數(shù)據(jù)庫(kù)或期刊，國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)均要求至少要同時(shí)檢索兩個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)。

       有關(guān)不良反應(yīng)的文獻(xiàn)類(lèi)型主要包括：個(gè)案報(bào)道、病例系列、不良反應(yīng)綜述等，此外臨床有效性和安全性研究、薈萃分析等也可能涉及到藥品的不良反應(yīng)。文獻(xiàn)來(lái)源的個(gè)例不良反應(yīng)主要通過(guò)檢索個(gè)案報(bào)道（對(duì)單個(gè)患者的不良反應(yīng)進(jìn)行描述和討論）和病例系列（對(duì)多個(gè)患者同一性質(zhì)的不良反應(yīng)進(jìn)行描述及討論）獲得。對(duì)于其他類(lèi)型文獻(xiàn)報(bào)道的不良反應(yīng)，根據(jù)定期安全性更新報(bào)告要求進(jìn)行匯總分析。

       持有人應(yīng)制定合理的檢索策略，確保檢索結(jié)果的全面性，減少漏檢。例如檢索的關(guān)鍵詞使用藥品的國(guó)際非專(zhuān)利名稱(chēng)（INN）/活性成份進(jìn)行檢索，或使用藥品監(jiān)督管理部門(mén)批準(zhǔn)的藥品通用名稱(chēng)、商品名稱(chēng)或別名組合進(jìn)行檢索。

       1.1.5 互聯(lián)網(wǎng)及相關(guān)途徑

       持有人應(yīng)定期瀏覽其發(fā)起或資助的網(wǎng)站，收集可能的不良反應(yīng)病例。不需要持有人搜索外部網(wǎng)站，但如果持有人獲知外部網(wǎng)站中的不良反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)考慮是否報(bào)告。

       持有人應(yīng)利用公司門(mén)戶網(wǎng)站收集自發(fā)不良反應(yīng)報(bào)告，如在網(wǎng)站建立藥品不良反應(yīng)報(bào)告的專(zhuān)門(mén)路徑，提供報(bào)告方式、報(bào)告表和報(bào)告內(nèi)容指導(dǎo)。應(yīng)在公司網(wǎng)站公布完整的產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)并及時(shí)更新，提供藥品不良反應(yīng)相關(guān)知識(shí)和合理用藥指導(dǎo)。

       由持有人發(fā)起或承辦的平面媒體、數(shù)字媒體、社交媒體/平臺(tái)也是個(gè)例藥品不良反應(yīng)的來(lái)源之一，如利用企業(yè)公眾微信賬號(hào)、微博、論壇、病例分享會(huì)形式收集。

       1.2 征集報(bào)告收集途徑

       征集報(bào)告來(lái)源于有組織的數(shù)據(jù)收集系統(tǒng)，包括上市后研究或項(xiàng)目，這些報(bào)告不應(yīng)被認(rèn)為是自發(fā)報(bào)告。

       由企業(yè)發(fā)起的上市后研究（包括在境外開(kāi)展的研究）或項(xiàng)目根據(jù)其目的的不同，主要分為兩類(lèi)：一類(lèi)是以了解藥品安全性、有效性、使用情況為目的的上市后臨床研究，如Ⅳ期臨床試驗(yàn)、觀察性流行病學(xué)研究、藥品重點(diǎn)監(jiān)測(cè)等；另一類(lèi)是以市場(chǎng)推廣為主要目的市場(chǎng)項(xiàng)目，如患者支持項(xiàng)目、市場(chǎng)調(diào)研、患者教育活動(dòng)等。這些活動(dòng)中發(fā)現(xiàn)的個(gè)例不良反應(yīng)均應(yīng)收集并按要求報(bào)告。

       持有人及其合同研究單位均可報(bào)告?zhèn)€例藥品不良反應(yīng)，但為避免重復(fù)提交報(bào)告，持有人應(yīng)與研究單位協(xié)議約定報(bào)告主體。原則上報(bào)告主體為持有人，但持有人不得以任何理由和手段干涉研究者的報(bào)告行為。

       1.3監(jiān)管部門(mén)來(lái)源

       境內(nèi)監(jiān)管部門(mén)向持有人反饋的藥品不良反應(yīng)報(bào)告，主要用于持有人對(duì)產(chǎn)品進(jìn)行安全性分析和評(píng)價(jià)。持有人應(yīng)根據(jù)相關(guān)要求對(duì)反饋的報(bào)告進(jìn)行處理，如術(shù)語(yǔ)規(guī)整、關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)、隨訪調(diào)查等，并按要求報(bào)告。

       境外監(jiān)管部門(mén)向持有人反饋的藥品不良反應(yīng)報(bào)告，符合境外報(bào)告要求的，應(yīng)按境外報(bào)告向監(jiān)管部門(mén)提交。

       2.個(gè)例藥品不良反應(yīng)的處置

       2.1記錄

       持有人或其委托方第一位知曉個(gè)例不良反應(yīng)的人員稱(chēng)為第一接收人。第一接收人應(yīng)盡可能全面獲取不良反應(yīng)信息，包括患者情況、報(bào)告者情況、懷疑和并用藥品情況、不良反應(yīng)發(fā)生情況等。如果全面獲取信息困難，應(yīng)盡量首先獲取四要素信息（參見(jiàn)2.4.1）。

       通過(guò)電子郵件、信函、電話、醫(yī)生面訪等方式接收的藥品不良反應(yīng)，應(yīng)進(jìn)行原始記錄。除報(bào)告者外，提供病例報(bào)告信息的其他相關(guān)人員情況也應(yīng)記錄，保證信息提供者具有可識(shí)別性（參見(jiàn)2.4.1）。記錄應(yīng)真實(shí)、準(zhǔn)確、客觀，并應(yīng)妥善保存。原始記錄可以是紙質(zhì)紀(jì)錄，也可以是電子文檔、錄音或網(wǎng)站截屏等。電話記錄、醫(yī)生面訪等常規(guī)收集途徑應(yīng)制定原始記錄表格。

       所有原始記錄應(yīng)能明確持有人或其委托方本次獲得該藥品不良反應(yīng)的日期以及第一接收人的姓名及其聯(lián)系方式。文獻(xiàn)檢索應(yīng)記錄檢索日期、人員、檢索策略等，保存檢索獲得的原始文獻(xiàn)；如果未檢索到相關(guān)信息也應(yīng)記錄。

       對(duì)于監(jiān)管部門(mén)反饋的數(shù)據(jù)，持有人應(yīng)確保反饋數(shù)據(jù)及時(shí)下載，記錄反饋或下載時(shí)間、數(shù)量、操作人員等信息。

       2.2傳遞

       個(gè)例藥品不良反應(yīng)的原始記錄由第一接收人傳遞到藥物警戒部門(mén)的過(guò)程中，應(yīng)保持記錄的真實(shí)性和完整性，不得刪減、遺漏。為不影響報(bào)告的及時(shí)性，應(yīng)對(duì)傳遞的時(shí)限進(jìn)行要求。所有缺失的信息及對(duì)原始數(shù)據(jù)的改動(dòng)均應(yīng)進(jìn)行備注說(shuō)明。對(duì)于缺失信息的處理，企業(yè)內(nèi)部應(yīng)制定規(guī)則，以保證處理的一致性。藥物警戒部門(mén)應(yīng)對(duì)接收的原始個(gè)例不良反應(yīng)記錄進(jìn)行編號(hào)，編號(hào)應(yīng)有連續(xù)性，根據(jù)編號(hào)能追溯到原始記錄。

       2.3核實(shí)

       持有人應(yīng)對(duì)個(gè)例不良反應(yīng)信息的真實(shí)性和準(zhǔn)確性進(jìn)行評(píng)估。當(dāng)懷疑患者或報(bào)告者真實(shí)存在，或懷疑信息內(nèi)容的準(zhǔn)確性時(shí)，應(yīng)盡量對(duì)信息進(jìn)行核實(shí)。監(jiān)管部門(mén)反饋的報(bào)告默認(rèn)為具有真實(shí)性和準(zhǔn)確性，除非持有人認(rèn)為該報(bào)告可能影響藥品的整體安全性評(píng)估。

       藥品不良反應(yīng)如果來(lái)自持有人以外的合作方，如企業(yè)委托信息收集的單位、委托文獻(xiàn)檢索的機(jī)構(gòu)、研究合作單位等，雙方協(xié)議中應(yīng)有約束規(guī)定，確保合作方收集的信息真實(shí)和準(zhǔn)確。持有人有責(zé)任對(duì)合作方提供的不良反應(yīng)信息進(jìn)行檢查或復(fù)核，并對(duì)提交給監(jiān)管部門(mén)的報(bào)告質(zhì)量負(fù)責(zé)。

       2.4確認(rèn)

       通過(guò)各種途徑收集到的個(gè)例藥品不良反應(yīng)，應(yīng)確認(rèn)是否需要提交至監(jiān)管部門(mén)。需要確認(rèn)的內(nèi)容主要包括：是否為有效報(bào)告、是否在報(bào)告范圍之內(nèi)、是否為重復(fù)報(bào)告等。

       2.4.1有效報(bào)告

       首先應(yīng)確認(rèn)是否為有效報(bào)告。一份有效的報(bào)告應(yīng)包括以下四個(gè)元素（簡(jiǎn)稱(chēng)四要素）：可識(shí)別的患者、可識(shí)別的報(bào)告者、懷疑藥品、不良反應(yīng)。如果四要素不全，視為無(wú)效報(bào)告，應(yīng)補(bǔ)充后再報(bào)。

       “可識(shí)別”是指能夠確認(rèn)患者和報(bào)告者存在。當(dāng)患者的下列一項(xiàng)或幾項(xiàng)可獲得時(shí)，即認(rèn)為患者可識(shí)別：年齡（或年齡組，如青少年、成年、老年）、出生日期、性別、姓名或姓名縮寫(xiě)、患者的其他識(shí)別代碼。提供病例資料或?yàn)楂@得病例資料而聯(lián)系的相關(guān)人員應(yīng)當(dāng)是可識(shí)別的：不僅是首次報(bào)告者，還包括提供信息的其他人員。對(duì)于來(lái)自互聯(lián)網(wǎng)的病例報(bào)告，報(bào)告者的可識(shí)別性取決于是否存在一個(gè)真實(shí)的人，即能夠核實(shí)患者和報(bào)告者的存在。

       2.4.2報(bào)告范圍

       患者使用藥品發(fā)生與用藥目的無(wú)關(guān)的有害反應(yīng)，當(dāng)無(wú)法排除反應(yīng)與藥品存在的相關(guān)性，均應(yīng)按照“可疑即報(bào)”的原則報(bào)告。報(bào)告范圍包括藥品在正常用法用量下出現(xiàn)的不良反應(yīng)，也包括在超說(shuō)明書(shū)用藥情況下發(fā)生的有害反應(yīng)，如超適應(yīng)癥用藥、超劑量用藥、禁忌癥用藥等，以及懷疑因藥品質(zhì)量問(wèn)題引起的有害反應(yīng)等。

       藥品缺乏療效通常不按個(gè)例不良反應(yīng)進(jìn)行報(bào)告，應(yīng)當(dāng)在定期安全性更新報(bào)告中加以討論；但當(dāng)用于治療危及生命的藥品以及避孕藥品缺乏療效時(shí)，可以按E2D原則進(jìn)行報(bào)告。所有藥物過(guò)量信息均應(yīng)收集，并在定期安全性報(bào)告中加以討論，其中導(dǎo)致不良反應(yīng)的藥物過(guò)量應(yīng)按個(gè)例藥品不良反應(yīng)進(jìn)行報(bào)告。

       出口至境外（含港、澳、臺(tái)）的藥品發(fā)生的不良反應(yīng)，以及進(jìn)口藥品在境外發(fā)生的不良反應(yīng)，無(wú)論患者的人種，均符合向監(jiān)管部門(mén)報(bào)告的范圍。

       對(duì)于非征集報(bào)告，無(wú)論持有人是否認(rèn)為存在因果關(guān)系（參見(jiàn)3.3），均符合向監(jiān)管部門(mén)報(bào)告的范圍；對(duì)于征集報(bào)告，經(jīng)報(bào)告者或持有人判斷與藥品存在可能因果關(guān)系的，應(yīng)作為不良反應(yīng)上報(bào)。

       2.4.3文獻(xiàn)報(bào)告

       文獻(xiàn)報(bào)告中提到的可疑藥品如確定為持有人產(chǎn)品，無(wú)論持有人是否認(rèn)為存在因果關(guān)系，均應(yīng)報(bào)告；如果確定非本持有人產(chǎn)品的則無(wú)需報(bào)告。如果不能確定是否為持有人產(chǎn)品的，應(yīng)當(dāng)假定是其產(chǎn)品，在定期安全性更新報(bào)告中進(jìn)行討論，可不作為個(gè)例不良反應(yīng)報(bào)告。

       如果文獻(xiàn)中提到多種藥品，則應(yīng)報(bào)告懷疑藥品，由懷疑藥品持有人報(bào)告。懷疑藥品由文獻(xiàn)作者確定，通常在標(biāo)題或者結(jié)論中作者會(huì)提及懷疑藥品與不良反應(yīng)之間的因果關(guān)系。如果報(bào)告人認(rèn)為懷疑藥品與文獻(xiàn)作者確定的懷疑藥品不同，可在報(bào)告的備注中說(shuō)明。

       2.4.4重復(fù)和未提交的報(bào)告

       為避免因收集途徑不同而導(dǎo)致重復(fù)報(bào)告，持有人應(yīng)對(duì)收到報(bào)告進(jìn)行查重，剔除重復(fù)報(bào)告后上報(bào)。如果不能確定是否重復(fù)則應(yīng)報(bào)告。

       經(jīng)確認(rèn)無(wú)需向監(jiān)管部門(mén)提交的個(gè)例藥品不良反應(yīng)，應(yīng)記錄不提交的原因，并保存原始記錄。

       3.個(gè)例藥品不良反應(yīng)的評(píng)價(jià)

       藥物警戒部門(mén)人員在收到個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告后（包括監(jiān)管部門(mén)反饋的報(bào)告），應(yīng)對(duì)該報(bào)告進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括對(duì)新的不良反應(yīng)和嚴(yán)重不良反應(yīng)的判定，以及對(duì)藥品與不良反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性的評(píng)價(jià)。

       3.1新的藥品不良反應(yīng)的判定

       當(dāng)不良反應(yīng)的性質(zhì)、嚴(yán)重程度、特性或結(jié)果與說(shuō)明書(shū)中的術(shù)語(yǔ)或描述不符，應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是新的不良反應(yīng)（或稱(chēng)非預(yù)期不良反應(yīng)）。持有人不能確定不良反應(yīng)是新的或已知的，應(yīng)當(dāng)按照新的來(lái)處理。

       導(dǎo)致死亡的不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)被認(rèn)為是新的不良反應(yīng)，除非說(shuō)明書(shū)中已明確該不良反應(yīng)可能導(dǎo)致死亡。

       同一類(lèi)藥品可能存在某個(gè)或某些相同的不良反應(yīng)，稱(chēng)之為“類(lèi)反應(yīng)”。類(lèi)反應(yīng)不應(yīng)當(dāng)默認(rèn)為已知的不良反應(yīng)，除非在其說(shuō)明書(shū)中已有明確描述，例如：“與同類(lèi)其他藥品一樣,藥品X也會(huì)發(fā)生以下不良反應(yīng)。”或“同類(lèi)藥品,包括藥品X會(huì)引起…。”如果藥品X至今沒(méi)有發(fā)生該不良反應(yīng)的記錄，說(shuō)明書(shū)中可能出現(xiàn)如下陳述描述：“已有報(bào)告同類(lèi)其他藥品會(huì)引起…”或“有報(bào)告同類(lèi)藥品會(huì)引起…，但至今尚未收到藥品X的報(bào)告。”在這種情況下，不應(yīng)當(dāng)認(rèn)為該不良反應(yīng)對(duì)于藥品X是新的不良反應(yīng)。

       3.2嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)的判定

       存在以下?lián)p害情形之一的不良反應(yīng)應(yīng)當(dāng)被判定為嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)：（1）導(dǎo)致死亡；（2）危及生命；（3）導(dǎo)致住院或住院時(shí)間延長(zhǎng)；（4）導(dǎo)致永久或顯著的殘疾/功能喪失；（5）先天性異常/出生缺陷；（6）導(dǎo)致其他重要醫(yī)學(xué)事件，如不進(jìn)行治療可能出現(xiàn)上述所列情況的。

       對(duì)于不良反應(yīng)來(lái)說(shuō)，“嚴(yán)重程度”和“嚴(yán)重性”并非同義詞。“嚴(yán)重程度”一詞常用于描述某一特定事件的程度（如輕度、中度或重度心肌梗塞），然而事件本身可能醫(yī)學(xué)意義較?。ㄈ鐕?yán)重頭痛）；而“嚴(yán)重性”則不同，是以患者/事件的結(jié)局或所采取的措施為標(biāo)準(zhǔn)，該標(biāo)準(zhǔn)通常與造成危及生命或功能受損的事件有關(guān)。嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)是指其“嚴(yán)重性”而非“嚴(yán)重程度”。

       死亡病例應(yīng)理解為懷疑因藥品不良反應(yīng)（如室顫）導(dǎo)致死亡的病例，而非只看病例結(jié)局本身。如果死亡病例的不良反應(yīng)僅表現(xiàn)為輕度皮疹或腹痛，并不能導(dǎo)致死亡，患者死亡原因可能是原患病（如癌癥）進(jìn)展，則不能判定為嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)，也不能歸為死亡病例。

       3.3因果關(guān)系的判定

       因果關(guān)系的判定又稱(chēng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，是評(píng)價(jià)懷疑藥品與患者發(fā)生的反應(yīng)之間的相關(guān)性。根據(jù)WHO指導(dǎo)意見(jiàn)，關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)分為肯定、很可能、可能、可能無(wú)關(guān)、待評(píng)價(jià)、無(wú)法評(píng)價(jià)6級(jí)，參考標(biāo)準(zhǔn)如下：

       肯定：用藥與不良反應(yīng)的發(fā)生存在合理的時(shí)間關(guān)系；停藥后反應(yīng)消失或迅速減輕及好轉(zhuǎn)（即去激發(fā)陽(yáng)性）；再次用藥不良反應(yīng)再次出現(xiàn)（即再激發(fā)陽(yáng)性），并可能明顯加重；同時(shí)有文獻(xiàn)資料佐證；并已排除原患疾病等其他混雜因素影響。

       很可能：無(wú)重復(fù)用藥史，余同“肯定”，或雖然有合并用藥，但基本可排除合并用藥導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的可能性。

       可能：用藥與反應(yīng)發(fā)生時(shí)間關(guān)系密切，同時(shí)有文獻(xiàn)資料佐證；但引發(fā)不良反應(yīng)的藥品不止一種，或原患疾病病情進(jìn)展因素不能除外。

       可能無(wú)關(guān)：不良反應(yīng)與用藥時(shí)間相關(guān)性不密切，臨床表現(xiàn)與該藥已知的不良反應(yīng)不相吻合，原患疾病發(fā)展同樣可能有類(lèi)似的臨床表現(xiàn)。

       待評(píng)價(jià)：報(bào)表內(nèi)容填寫(xiě)不齊全，等待補(bǔ)充后再評(píng)價(jià)，或因果關(guān)系難以定論，缺乏文獻(xiàn)資料佐證。

       以上6級(jí)評(píng)價(jià)可通過(guò)下表表示：

       時(shí)間相關(guān)性是否已知去激發(fā)再激發(fā)其他解釋

       肯定＋＋＋＋－

       很可能＋＋＋？－

       可能＋±±？？±？

       可能無(wú)關(guān)－－±？？±？

       待評(píng)價(jià)需要補(bǔ)充材料才能評(píng)價(jià)

       無(wú)法評(píng)價(jià)評(píng)價(jià)的必須資料無(wú)法獲得

       注：1.＋表示肯定或陽(yáng)性；－表示否定或陰性；±表示難以判斷；？表示不明。

       2.時(shí)間相關(guān)性：用藥與不良反應(yīng)的出現(xiàn)有無(wú)合理的時(shí)間關(guān)系。

       3.是否已知：不良反應(yīng)是否符合該藥已知的不良反應(yīng)類(lèi)型。

       4.去激發(fā)：停藥或減量后，不良反應(yīng)是否消失或減輕。

       5.再激發(fā)：再次使用可疑藥品是否再次出現(xiàn)同樣的不良反應(yīng)。

       6.其他解釋?zhuān)翰涣挤磻?yīng)是否可用并用藥品的作用、患者病情的進(jìn)展、其他治療的影響來(lái)解釋。

       初始報(bào)告人（如報(bào)告的醫(yī)生、藥師）可能對(duì)報(bào)告做出了關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià)，原則上持有人評(píng)價(jià)意見(jiàn)不應(yīng)低于初始報(bào)告人。持有人與初始報(bào)告人評(píng)價(jià)意見(jiàn)不一致的，可在報(bào)告的備注中說(shuō)明。多種因素可能會(huì)干擾對(duì)因果關(guān)系的判斷，如原患疾病、并用藥品或藥品存在可疑的質(zhì)量問(wèn)題等，評(píng)價(jià)人員應(yīng)科學(xué)評(píng)估藥品與反應(yīng)之間的因果關(guān)系，不能盲目將這些因素作為排除藥品與不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性的理由，從而不予上報(bào)。

       4.個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告的提交

       個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告應(yīng)通過(guò)監(jiān)管部門(mén)指定的不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)上報(bào)。持有人應(yīng)及時(shí)對(duì)注冊(cè)相關(guān)信息進(jìn)行維護(hù)，并及時(shí)更新。

       藥品不良反應(yīng)報(bào)告應(yīng)按時(shí)限要求提交。報(bào)告時(shí)限開(kāi)始日期為持有人或其委托方首次獲知該個(gè)例不良反應(yīng)，且達(dá)到有效報(bào)告標(biāo)準(zhǔn)的日期，記為第0天。第0天的日期需要被記錄，以評(píng)估報(bào)告是否及時(shí)提交。

       對(duì)于持有人委托開(kāi)展不良反應(yīng)收集的，受托方獲知即認(rèn)為持有人獲知；對(duì)于境外報(bào)告，應(yīng)從境外持有人獲知不良反應(yīng)信息開(kāi)始啟動(dòng)報(bào)告計(jì)時(shí)。

       當(dāng)收到報(bào)告的隨訪信息，需要提交隨訪報(bào)告時(shí)，應(yīng)重新啟動(dòng)報(bào)告時(shí)限計(jì)時(shí)。根據(jù)收到的隨訪信息，報(bào)告的類(lèi)別可能發(fā)生變化，如非嚴(yán)重報(bào)告變?yōu)閲?yán)重報(bào)告，隨訪報(bào)告應(yīng)按變化后的報(bào)告類(lèi)別時(shí)限提交。

       5.個(gè)例藥品不良反應(yīng)報(bào)告質(zhì)量控制

       持有人應(yīng)確保報(bào)告內(nèi)容真實(shí)、完整、準(zhǔn)確。應(yīng)真實(shí)記錄所獲知的個(gè)例藥品不良反應(yīng)，不篡改、不主觀臆測(cè)，嚴(yán)禁虛假報(bào)告。要求盡量獲取藥品不良反應(yīng)的詳細(xì)信息，個(gè)例報(bào)告表中各項(xiàng)目盡可能填寫(xiě)完整。

       藥品不良反應(yīng)過(guò)程描述應(yīng)包括患者特征、疾病和病史、治療經(jīng)過(guò)、臨床過(guò)程和診斷，以及不良反應(yīng)相關(guān)信息，如處理、轉(zhuǎn)歸、實(shí)驗(yàn)室證據(jù)，包括支持或不支持其為不良反應(yīng)的其他信息。描述應(yīng)有合理的時(shí)間順序，按患者經(jīng)歷的時(shí)間順序，而非收到信息的時(shí)間順序。在隨訪報(bào)告中，應(yīng)當(dāng)明確指出哪些是新的信息。除了實(shí)驗(yàn)室檢查數(shù)據(jù)外，盡量避免使用縮略語(yǔ)或英文首字母縮寫(xiě)。報(bào)告中應(yīng)當(dāng)包括補(bǔ)充材料中的關(guān)鍵信息，在描述中應(yīng)當(dāng)提及這些材料的可用性并根據(jù)要求提供。在描述中也應(yīng)當(dāng)概述任何有關(guān)的尸體解剖或尸檢發(fā)現(xiàn)。

       藥品名稱(chēng)、疾病名稱(chēng)、不良反應(yīng)名稱(chēng)、單位名稱(chēng)應(yīng)規(guī)范填寫(xiě)。藥品通用名稱(chēng)和商品名稱(chēng)應(yīng)準(zhǔn)確填寫(xiě)，避免混淆顛倒；不良反應(yīng)名稱(chēng)和疾病、診斷、癥狀名稱(chēng)應(yīng)參照《WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)集》（WHOART）或《ICH監(jiān)管活動(dòng)醫(yī)學(xué)詞典》（MedDRA）及其配套指南，如《MedDRA術(shù)語(yǔ)選擇：考慮要點(diǎn)》來(lái)確定；體征指標(biāo)、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果應(yīng)與原始記錄無(wú)偏差。

       對(duì)于文獻(xiàn)報(bào)道中每一位身份可識(shí)別的患者（這里所指的身份可識(shí)別不一定要明確患者姓名，如“一名男性患者”“四名患者”等均可視為身份可識(shí)別）都應(yīng)該填寫(xiě)一份個(gè)例報(bào)告表，因此，如果一篇文獻(xiàn)中涉及多名患者，應(yīng)填寫(xiě)相應(yīng)數(shù)量的報(bào)告表。文獻(xiàn)的過(guò)程描述部分也應(yīng)盡量包括患者特征、疾病和病史、治療經(jīng)過(guò)、臨床過(guò)程、診斷以及不良反應(yīng)相關(guān)信息。報(bào)告表中應(yīng)提供文獻(xiàn)的出版信息來(lái)源，原始文獻(xiàn)應(yīng)作為報(bào)告表的附件上傳。

       6.個(gè)例藥品不良反應(yīng)的隨訪調(diào)查

       隨訪和調(diào)查的目的是獲取更詳細(xì)、更準(zhǔn)的病例信息資料，使評(píng)價(jià)能夠?qū)?bào)告做出準(zhǔn)確的評(píng)價(jià)，以及對(duì)藥品的安全性進(jìn)行深入分析。

       6.1病例的隨訪

       首次收到的個(gè)例不良反應(yīng)信息通常是不全面的，應(yīng)對(duì)缺失的信息進(jìn)行隨訪。隨訪的優(yōu)先順序?yàn)椋盒碌那覈?yán)重不良反應(yīng)病例、其他嚴(yán)重不良反應(yīng)病例、新的且非嚴(yán)重不良反應(yīng)病例。除此之外，一些具有特殊重要性的病例報(bào)告，如管理部門(mén)要求關(guān)注的，以及可能導(dǎo)致說(shuō)明書(shū)修訂的任何病例，也應(yīng)作為優(yōu)先隨訪的對(duì)象。持有人可通過(guò)信函、電子郵件、電話、訪視等適宜的方式對(duì)報(bào)告中缺失的信息進(jìn)行追蹤訪問(wèn)，并有完整的隨訪記錄。隨訪記錄應(yīng)包括隨訪人（隨訪和被隨訪者）、時(shí)間、地點(diǎn)、方式、內(nèi)容、結(jié)果（例如隨訪獲取的回函、電話或訪談?dòng)涗浀龋?，隨訪失敗還應(yīng)記錄失敗原因。隨訪記錄應(yīng)妥善保存。

       為獲取更有價(jià)值的信息，持有人應(yīng)預(yù)設(shè)特定的問(wèn)題，隨訪方法也可能需要調(diào)整。如果可能，應(yīng)當(dāng)獲得提供的口述信息的書(shū)面確認(rèn)。

       隨訪應(yīng)在不延誤首次報(bào)告時(shí)限的前提下盡快完成。如隨訪結(jié)果無(wú)法在首次報(bào)告時(shí)限內(nèi)獲得，應(yīng)先將首次報(bào)告（必須是有效報(bào)告）提交至監(jiān)管部門(mén)，再提交隨訪信息。對(duì)病例的隨訪應(yīng)盡快進(jìn)行，以避免因時(shí)間過(guò)長(zhǎng)而無(wú)法獲取相關(guān)信息。隨訪報(bào)告也應(yīng)按報(bào)告時(shí)限提交。對(duì)于收到的所有妊娠暴露病例，持有人應(yīng)盡可能隨訪至妊娠終止，并明確記錄妊娠結(jié)果。

       文獻(xiàn)中報(bào)告的個(gè)例不良反應(yīng), 持有人認(rèn)為有價(jià)值的，在必要時(shí)可進(jìn)行隨訪，以獲取更全面的信息。

       有以下情形之一的，可終止隨訪：（1）從報(bào)告者處獲得的信息已足夠；（2）報(bào)告者明確沒(méi)有進(jìn)一步信息或拒絕隨訪；（3）兩次隨訪之后沒(méi)有新的信息，并且繼續(xù)隨訪也無(wú)法獲得更多信息；（4）不同日期三次以上均聯(lián)系不上報(bào)告者；（5）郵件、信函被退回且沒(méi)有其他可用的聯(lián)系方式。

       6.2死亡病例調(diào)查

       持有人應(yīng)對(duì)獲知的死亡病例進(jìn)行調(diào)查，按時(shí)限完成調(diào)查報(bào)告并提交。調(diào)查內(nèi)容包括：對(duì)死亡病例的一般情況、藥品使用情況、不良反應(yīng)發(fā)生及診治等信息進(jìn)行核實(shí)、補(bǔ)充和完善；向醫(yī)療機(jī)構(gòu)了解藥品存儲(chǔ)和配液環(huán)境、類(lèi)似不良反應(yīng)發(fā)生情況等；如患者轉(zhuǎn)院救治，應(yīng)對(duì)轉(zhuǎn)院治療相關(guān)情況進(jìn)行調(diào)查。此外，應(yīng)根據(jù)實(shí)際情況收集患者的病歷、尸檢報(bào)告等資料。調(diào)查過(guò)程中還應(yīng)對(duì)產(chǎn)品的質(zhì)量進(jìn)行回顧，必要時(shí)進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)。

       7.個(gè)例藥品不良反應(yīng)數(shù)據(jù)管理

       本規(guī)范中的數(shù)據(jù)是指與個(gè)例藥品不良反應(yīng)的收集與報(bào)告工作相關(guān)的所有數(shù)據(jù)，包括不良反應(yīng)信息的原始記錄(如面訪記錄、電話記錄、電子郵件或截圖、文獻(xiàn)檢索記錄、原始報(bào)告表)、隨訪記錄、已經(jīng)提交的報(bào)告表、未提交的報(bào)告表、國(guó)家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)系統(tǒng)反饋的報(bào)告、死亡病例調(diào)查報(bào)告，以及其他報(bào)告相關(guān)的調(diào)查與溝通內(nèi)容。根據(jù)數(shù)據(jù)的載體形式不同，分為電子數(shù)據(jù)和紙質(zhì)數(shù)據(jù)。

       數(shù)據(jù)管理應(yīng)貫穿整個(gè)數(shù)據(jù)的生命周期，從數(shù)據(jù)的采集、記錄、傳遞、處理、審核、報(bào)告、儲(chǔ)存到銷(xiāo)毀，應(yīng)堅(jiān)持真實(shí)、完整、安全、可追溯的管理原則。

       個(gè)例藥品不良反應(yīng)信息應(yīng)以數(shù)據(jù)庫(kù)的形式管理，便于查找、分析和評(píng)價(jià)。已提交的藥品不良反應(yīng)報(bào)告表應(yīng)能追溯到原始記錄、隨訪記錄及調(diào)查報(bào)告。持有人可建立專(zhuān)門(mén)的藥物警戒信息系統(tǒng)/平臺(tái)進(jìn)行信息的收集、傳遞和數(shù)據(jù)的管理。

       為保證數(shù)據(jù)的安全性和保密性，應(yīng)對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)實(shí)行嚴(yán)格的訪問(wèn)控制，僅有經(jīng)過(guò)授權(quán)的人員才能進(jìn)行訪問(wèn)。登錄的賬號(hào)和密碼應(yīng)嚴(yán)格保密，不同用戶之間不得共享登錄賬號(hào)或者使用通用登錄賬號(hào)，同時(shí)應(yīng)避免因人員更替而導(dǎo)致賬號(hào)和密碼的遺失。數(shù)據(jù)庫(kù)中的數(shù)據(jù)應(yīng)定期備份，并保存在性能良好的電腦或存儲(chǔ)介質(zhì)中，電腦應(yīng)進(jìn)行維護(hù)，防止因?yàn)樵O(shè)備損壞或淘汰造成數(shù)據(jù)的丟失。

       紙質(zhì)數(shù)據(jù)的記錄應(yīng)清晰、可讀，并可被理解。應(yīng)做好紙質(zhì)數(shù)據(jù)分類(lèi)，建立目錄，便于查找。應(yīng)建立安全控制和歸檔規(guī)程，確保紙質(zhì)數(shù)據(jù)在留存期內(nèi)免于被故意或無(wú)意地更改或丟失。所有電子數(shù)據(jù)和紙質(zhì)數(shù)據(jù)均應(yīng)按照檔案管理的要求進(jìn)行存檔。