【新聞事件】：今天Viking Therapeutics宣布其甲狀腺beta受體激動(dòng)劑VK2809在一個(gè)非酒精脂肪肝（NAFLD）的二期臨床試驗(yàn)中達(dá)到臨床終點(diǎn)。這個(gè)試驗(yàn)招募45位LDL偏高的NAFLD患者，比較10、20毫克VK2809與安慰劑對(duì)LDLc(一級(jí)終點(diǎn)）和肝 臟脂肪含量（二級(jí)終點(diǎn)）的影響。結(jié)果用藥12周比安慰劑多降低20%的LDLc、多降低～50%的肝 臟脂肪含量（用一種叫做MRI-PDFF的影像技術(shù)）。該藥物耐受性很好，轉(zhuǎn)氨酶比基線(xiàn)有所下降。受此消息影響VKRX股票上揚(yáng)近90%，而主要競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手Madrigal下滑10%。
【藥源解析】：NASH是一個(gè)相對(duì)新的疾病，發(fā)現(xiàn)不到40年，但隨著肥胖人口的速增長(zhǎng)而喝酒人群增長(zhǎng)乏力NASH正在成為一個(gè)嚴(yán)重常見(jiàn)病。NASH主要表現(xiàn)是無(wú)酗酒人群肝 臟脂肪蓄積（NAFLD），約1/4脂肪肝患者會(huì)發(fā)展到肝 臟炎癥和纖維化、即NASH，部分患者會(huì)最后進(jìn)展成肝硬化和肝癌。NASH是丙肝被逐漸治愈后肝硬化和肝癌的最重要風(fēng)險(xiǎn)因素，僅美國(guó)每年就造成1000億美元的損失。Intercept是NASH領(lǐng)域最領(lǐng)先的企業(yè)，他們的FXR 激動(dòng)劑OCA已經(jīng)開(kāi)始三期臨床。另一個(gè)主要參與者是靠丙肝發(fā)家的吉利德，產(chǎn)品線(xiàn)包括從Nimbus收購(gòu)的ACC別構(gòu)抑制劑GS-0976、從Phenex 收購(gòu)的FXR 激動(dòng)劑GS-9674、ASK1 抑制劑selonsertib，LOXL2 抑制劑simtuzumab 前年則被終止。
今天這個(gè)結(jié)果還無(wú)法對(duì)NASH競(jìng)爭(zhēng)產(chǎn)生重大影響。首先這個(gè)人群是NAFLD而不是NASH。其次這個(gè)試驗(yàn)主要目標(biāo)是LDLc，肝 臟脂肪含量只是探索性二級(jí)終點(diǎn)。而NASH藥物需要改善纖維化、或者改善脂肪肝但無(wú)纖維化惡化，因?yàn)槔w維化本身也可以降低肝 臟脂肪蓄積。去年GS-0976也在二期臨床改善脂肪肝但未能改善其它指標(biāo)如肝硬度。不過(guò)今天這個(gè)結(jié)果確實(shí)給同樣開(kāi)發(fā)甲狀腺beta受體激動(dòng)劑的Madrigal不小壓力。NASH與NAFLD的主要表征區(qū)別是炎癥和纖維化，但因機(jī)理復(fù)雜所以改善這兩個(gè)癥狀缺少生物學(xué)支持?，F(xiàn)在多數(shù)NASH在研資產(chǎn)是脂肪代謝調(diào)控劑，如ACC和FXR也都是代謝疾病靶點(diǎn)。
甲狀腺素是調(diào)節(jié)代謝的一個(gè)關(guān)鍵激素，甲亢患者基礎(chǔ)代謝高于正常人、而甲低患者代謝低于正常人。但甲狀腺素和其它內(nèi)源性物質(zhì)如5-羥色胺一樣不能作為藥物使用，因?yàn)檫@些物質(zhì)功能太多、系統(tǒng)給藥副作用太大。這些激素在不同組織有不同受體接受上級(jí)信息，all politics is local。甲狀腺素受體是核受體、有四個(gè)亞型，其中影響脂肪代謝的beta-1主要在肝 臟表達(dá)。VK2809是一個(gè)甲狀腺素類(lèi)似物的前藥，選擇性在肝 臟代謝釋放原藥，所以除了亞型選擇性還有一定靶向遞送選擇性。這為加速脂肪代謝和基礎(chǔ)代謝而不增加心率提供了一個(gè)安全窗口。
NASH領(lǐng)先的FXR激動(dòng)機(jī)也是針對(duì)核受體、但有增加LDLc的副作用，所以從這個(gè)角度看VK2809有一定優(yōu)勢(shì)。但是核受體激活后會(huì)導(dǎo)致成百上千基因的表達(dá)，安全性要到大型臨床試驗(yàn)才能準(zhǔn)確定義。代謝病最有名的核受體激動(dòng)劑是PPAR激動(dòng)機(jī)，曾是的糖尿病藥物，但因?yàn)?0年前發(fā)現(xiàn)心血管副作用不僅自己一蹶不振、還令FDA要求所有糖尿病、減肥藥物都必須做大型心血管安全性試驗(yàn)才能上市，大大增加了研發(fā)成本。NASH藥物才剛剛開(kāi)始，F(xiàn)DA需要平衡新藥產(chǎn)出速度和審批嚴(yán)格程度。去年FDA同意OCA只要改善脂肪蓄積或改善纖維化之一即可上市，而不是臨床試驗(yàn)開(kāi)始時(shí)的兩個(gè)終點(diǎn)都要達(dá)到。當(dāng)然當(dāng)NASH藥物和糖尿病藥物一樣多時(shí)也要顯示能降低肝癌、肝硬化風(fēng)險(xiǎn)、并且不能有心血管副作用，但這是后話(huà)。
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