新藥研發(fā)是一條漫長的道路，它耗時許久，成本高昂，最終獲批的藥物卻少之又少。近年來，基因組學等領域的蓬勃發(fā)展，使得臨床試驗在方案設計、患者招募、以及評估新藥有效性等方面，都發(fā)生了積極的改變。但這些改變足以減少新藥研發(fā)的時間與金錢成本嗎？

       “我很希望這是真的，但現(xiàn)階段沒有任何證據(jù)可以證明這一點。”藥明康德臨床開發(fā)服務部（CDS）美國區(qū)負責人John Farinacci先生說道。

       Farinacci先生于1999年創(chuàng)立了ResearchPoint Global（RPG）公司，提供全方位臨床研究服務，他本人出任總裁兼首席執(zhí)行官。2017年，藥明康德收購RPG，拓展藥明康德在美國，乃至全球范圍的臨床研究服務能力，進一步完善和擴大藥明康德一體化研發(fā)服務平臺。在最近的一次專訪中，這名有著45年資深經驗的專家向我們分享了他對臨床試驗設計的思考，以及提高臨床試驗效率的一些策略。

       藥明康德：John您好，歡迎加入藥明康德大家庭。在這個基因組學時代，臨床試驗發(fā)生了許多變化，您能為我們做下簡單介紹嗎？

       John Farinacci先生：在過去的十年中，臨床試驗的確發(fā)生了不少變化。總體而言，臨床試驗領域最基礎的進步在于能在早期試驗中，區(qū)分患者中的應答者和非應答者，幫助減少樣本量，提高后期試驗的效率。

       在腫瘤治療領域，這些變化尤為明顯。最初，人們對于腫瘤治療臨床試驗的關注點更多基于器官，而現(xiàn)在則更多地轉向基因組層面。我們應當認識并繼續(xù)鑒別那些導致或促成特定疾病的基因，這對于實現(xiàn)更準確的診斷、選擇特定的治療方式而言非常重要。

       CDS對基因組學非常關注。通過合作，我們?yōu)榭蛻籼峁┗诨蚪M的開發(fā)解決方案，以降低成本和風險，縮短時間，提高治療響應。具體來說，我們可以找到在某個臨床試驗中，最有可能受益的人群，以確保獲得更好的響應率，進而更好地服務我們的客戶，幫助客戶更快將產品推向市場。這在腫瘤領域中更是如此。

       我們也充分利用了現(xiàn)有的其他科技手段，如可穿戴設備、電子數(shù)據(jù)采集、電子患者報告結果（也稱為ePRO）和成像技術等，來改善患者的依從性，方便我們收集、跟蹤數(shù)據(jù)，報告方法，提高臨床試驗的質量。我為我們能充分利用這些技術而感到自豪。

       藥明康德：對于早期臨床試驗，如1期臨床來說，新技術會帶來怎樣的變革？它們還會是普通的安全性測試嗎？還是會囊括更多的內容？

       John Farinacci先生：傳統(tǒng)意義上，1期臨床試驗是在正常健康志愿者身上進行的安全性試驗，參與者是從長年累月積累起來的健康志愿者數(shù)據(jù)庫中選拔出來的。

       然而，隨著腫瘤和罕見病研究藥物數(shù)量的快速增長，試驗方法也發(fā)生了改變。因為我們試圖更快進入市場，并更快找到決策點。因此，1期臨床試驗的設計變得更全面，更復雜，其關注點已經超越了純粹的安全性，包含了綜合療效和試驗結果終點。

       這些試驗涉及到了真正的患者，與2期和3期試驗非常相似，患者入組的競爭激烈，要找到符合標準的特定患者要困難得多。為此，我們在選擇合適的試驗單位上做了很多工作，也與特定的1期臨床試驗中心，以及一些學術和商業(yè)臨床試驗中心建立了聯(lián)系。我們還擁有經驗豐富的員工和醫(yī)務人員來幫助我們選擇合適的試驗中心。

       藥明康德：這些新技術能降低臨床試驗的時間和金錢成本嗎？

       John Farinacci先生：當我們看到生物標志物和基因組學技術的種種突破時，很容易就會認為它們可以減少藥物研發(fā)的時間和金錢成本。

       然而目前，一款新藥從實驗室發(fā)現(xiàn)到獲批問世之間，仍需要12到14年左右的時間，研發(fā)成本約為26億美元。為什么會是這樣？這里面有很多原因，但我相信其中有一些原因能在很大程度上解釋這種現(xiàn)象。

       之前我們討論過基因組學對尋找合適患者的影響，當你把基因組學和基因數(shù)據(jù)納入臨床試驗時，每位患者身上所能收集和分析的數(shù)據(jù)量將提升5到10倍。近年來，臨床試驗數(shù)量持續(xù)增加，導致患者競爭加劇，特別是在死亡率和發(fā)病率較高的疾病領域。臨床試驗成本與患者招募有關。

       另外，臨床研究成本也與技術的改進，許可和支持有關。這是一筆額外開銷。

       綜上所述，盡管諸多進步已經融入到臨床開發(fā)過程中，但將產品推向市場所需的時間仍然非常漫長，且成本高昂。但我相信我們推入市場的產品出色且有效，正在改善生活、拯救生命。

       藥明康德：那在您看來，怎樣的方法可以減少臨床試驗的時間和金錢成本？未來五年，您預計臨床試驗會有哪些變化？

       John Farinacci先生：從長遠看，基因組學等方法能加速開發(fā)，給市場滲透帶來影響。但另一方面，我相信未來隨著人工智能，區(qū)塊鏈，云計算和大數(shù)據(jù)分析的技術進步，其影響力將會是巨大的。

       最近發(fā)表的一篇文章展示了谷歌（Google）公司的技術如何幫助醫(yī)生更好地診斷疾病并預測結果，令人印象非常深刻。因為他們能夠分析文件中的醫(yī)學筆記數(shù)據(jù)，甚至可以挖掘出在舊圖表和邊緣角落上潦草寫下的醫(yī)療筆記。我不知道這具體是如何做到的，但他們能夠比現(xiàn)有技術更快，更準確地呈現(xiàn)預測信息。他們的下一步計劃似乎將會是參與臨床試驗。

       目前，患者的識別、招募、篩查和登記仍然是臨床試驗過程中挑戰(zhàn)性和最耗時的部分之一。通過利用這項技術和其他可用的工具，我們可能會大大縮短時間，將藥品更快地推向市場。

       藥明康德：那生物標志物呢？現(xiàn)在許多人都很關心它在臨床試驗中的應用。它能在改善臨床試驗結果方面扮演怎樣的角色？

       John Farinacci先生：生物標志物不僅提高了診斷的準確性，還使臨床試驗能獲得更高的成功率。

       我最近讀了一篇文章說，在腫瘤學試驗中正確納入生物標志物可以將藥物最終獲批的可能性提高10％到25％。在所有提交的IND中，只有11％有機會進入市場。所以一想便知，如果成功率能再增加25％，那會有多么重要。

       生物標志物也可以作為臨床試驗的次要和補充結果。但是我們還需要做更多的工作才能更好地弄清楚如何利用技術手段來識別生物標志物，并將其與特定疾病的臨床指標聯(lián)系起來。

       藥明康德：在不同國家和地區(qū)，比如在美國，歐洲，亞洲進行臨床試驗，主要會有哪些差異？

       John Farinacci先生：隨著越來越多的人使用英語，語言差異正在逐漸消失，全球臨床試驗的差異很小。

       但是，還存在一些在特定國家進行臨床試驗必須遵守的具體法律法規(guī)。因此，申辦方一定要非常熟悉一個國家的具體規(guī)定和注冊法律。他們還必須了解不同國家的臨床試驗時間表有著很大不同，護理標準也因國家而異。有些法律是關于如何進出口臨床研究藥品的。還有些法律關于如何處理臨床樣本和標本，以及進出口。每個國家都有不同之處，甚至在歐盟（EU）內部也存在一些差異。

       最近還有另一個需要考慮的因素，那就是歐盟采用通用數(shù)據(jù)保護法規(guī)（GDPR），該法規(guī)在全球范圍盡力保護歐洲的個人數(shù)據(jù)。它需要另一層級的文件批準。它不僅在歐洲地理范圍內有效，如果有人與歐洲數(shù)據(jù)進行交互或使用這些數(shù)據(jù)做任何事情，都需要文件證明遵守GDPR規(guī)則。

       還有另外兩個因素也需要注意。盡管報價通常是其中之一，但我最常看到客戶的關注點還是“時間”。 臨床試驗在每個國家獲得監(jiān)管部門和倫理委員會批準和啟動所需的時間上都有所不同，因此可能通常比美國需要等待更長時間，但這個等待通常是值得的。中國和東歐國家的患者基數(shù)很大，因此臨床研究的質量非常好。

       藥明康德：您能為我們介紹下適應性臨床設計（adaptive trial design）嗎？這是近幾年的一個熱點。它能怎樣減少臨床試驗的失?。?/p>

       John Farinacci先生：適應性設計有助于找到響應良好的治療組，減少響應水平較差的治療，因此能提高臨床試驗的效率和準確性。這些都是在開發(fā)和統(tǒng)計計劃的過程中仔細計劃好的，因此永遠不會破壞研究結果的統(tǒng)計有效性。

       適應性試驗設計可以用來減少研究失敗量嗎？倒不如說它可以更早發(fā)現(xiàn)“失敗”的端倪。它不會減少產品失敗的次數(shù)，而是在試驗過程的早期階段就排除了它們。所以使用適應性試驗設計仍會產生失敗研究，但它應該能夠減少臨床最終階段發(fā)生失敗的次數(shù)。

       現(xiàn)在有許多不同類型的適應性試驗設計。一個最常見的設計就是樣本大小的重新估計，這是不言自明的。另一個試驗設計有一個非常有趣的名字，叫做“要么'選擇贏家'，要么'放棄輸家'”設計，通常用于劑量選擇。它用于將2b期研究與3期相結合。其中2b期研究通常幫助確定或選擇治療劑量。而99％的3期研究是一項確證研究。這兩項研究一同開始注冊，但在研究早期，就能夠確定該2b期研究中的響應組。隨后你只需要選擇該組來繼續(xù)進行后續(xù)的3期試驗。因此，2b階段研究甚至不需要完全進行到底，而是根據(jù)試驗的具體情況進行一到兩年的時間，然后分析結果并推進3期試驗。換句話說，這兩項研究可以聯(lián)合進行。另外，適應性試驗過程中也可以納入生物標志物，檢測生物標志物是否可以預測臨床試驗結果，如果可以，就只選擇具有感興趣的生物標志物的患者繼續(xù)試驗。

       藥明康德：在您看來，患者在臨床試驗設計中應扮演什么角色？

       John Farinacci先生：如果你看過一些關于研究的指標，你會發(fā)現(xiàn)一些真正引人注目的事情，其中有3點確實跟患者有關。

       一是80％的臨床試驗未能達到入組時間表。二是50％的臨床試驗中心只注冊了一名患者或者甚至沒有患者。在行業(yè)內部有一個經驗性的規(guī)則，就是當我們決定要使用的試驗中心的數(shù)量時，按照過往的規(guī)律，80％的患者來自20％的臨床試驗中心。

       最后一個是大約5％到7％的可用患者將會參與1期臨床試驗，我認為這是非常有說服力的，并且這將成為未來尋找、吸引更多患者參與試驗的解決方案的驅動因素。很明顯，如果讓患者進入臨床試驗是一個限速步驟，我們必須弄清楚如何讓患者成為解決方案的一部分并使其發(fā)揮作用。

       之前曾有一項針對患者的調查，結果最先顯示的就是患者在考慮加入臨床試驗的時候，研究流程的簡化是最重要的。第二點則是出于對回訪頻率的考量，患者比較關注抽血和往來交通的次數(shù)。調查小組還考慮了這樣的問題：“有沒有辦法合并移動設備，手機和iPad呢？”我們怎樣才能從患者那里獲得適當?shù)臄?shù)據(jù)，而無需給他們增添交通的負擔？

       最后，參與臨床試驗的患者希望被研究者考慮在內，并了解他們參與的研究結果。而生物醫(yī)藥行業(yè)對此并不十分擅長。已經有證據(jù)表明，當參與研究的患者了解臨床試驗結果時，這部分患者重復參與后續(xù)試驗的發(fā)生率更高。

       因此，從我的角度來看，從醫(yī)學的角度來講患者是否該被允許完全驅動臨床試驗，是有爭議的，但是，我相信我們需要開始關注患者的觀點，讓他們成為我們團隊的合作伙伴和成員，一同參與臨床試驗的設計并分享試驗結果。