SGLT2抑制劑能夠通過抑制近端腎小管鈉-葡萄糖的重吸收，促進尿糖排泄，從而實現(xiàn)降低血糖濃度的目的。由于SGLT2缺陷的病人有大量尿糖排出，表明SGLT2主要參與了腎葡萄糖重吸收過程。SGLT2是低親和力、高轉運力的轉運蛋白，主要分布于近端小管S1段，承擔了90%重吸收葡萄糖的工作。有SGLT1基因突變的人會出現(xiàn)吸收不良、嚴重的滲透性腹瀉以及脫水，而有SGLT2基因突變的人會出現(xiàn)腎性糖尿。而且有報道稱，II型糖尿病患者的葡萄糖重吸收能力處于加強狀態(tài)，在此類患者體內(nèi)，血糖水平盡管已經(jīng)很高，但腎小管依然強化吸收葡萄糖，使病情進一步惡化。因此，在腎 臟，葡萄糖可以自由地從腎小球濾過，但是基本在近曲小管主動轉運而重吸收。
SGLT2在葡萄糖的重吸收中起主要的作用，它轉運腎重吸收葡萄糖的90%，而SGLT1轉運其余的10%。所以，SGLT2的抑制劑可以阻斷近曲小管對葡萄糖的重吸收而通過尿排出多余的糖。
SGLT2抑制劑作為新型的降血糖藥物，與其他藥物相比有明顯的優(yōu)勢：
(1)可以降低餐前和餐后血糖的水平(并不是所有藥物能同時降低兩者)；
(2)由于SGLT2抑制劑并非刺激胰島素分泌，所有使用者的低血糖風險比較低；
(3)由于其對腎小管的主要作用，產(chǎn)生利尿效果，從而降低了收縮壓；
(4)有研究發(fā)現(xiàn)，SGLT2抑制劑對糖尿病腎病有治療作用。
全球獲批SGLT2抑制劑
全球SGLT2抑制劑的已上市藥物如下表1所示。
由上表可知，全球范圍內(nèi)已上市的SGLT2抑制劑共7個，其中恩格列凈、卡格列凈和達格列凈分別于2017年先后在中國獲批上市。
然而，SGLT2抑制劑在臨床應用過程中仍存在一定的不良反應，目前觀察到的SGLT2抑制劑不良反應可歸納為：（1）酮癥酸中毒；（2）該類藥物有滲透性利尿作用，可能出現(xiàn)容量不足的相關癥狀；（3）可逆性輕度血肌酐升高、尿鈣排泄量增加、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）輕度升高；（4）生殖系統(tǒng)霉菌感染，泌尿系統(tǒng)感染輕度增加；（5）膀胱功能異?；虬螂装╋L險。
酮癥酸中毒
SGLT2抑制劑最值得關注的不良反應之一是酮癥酸中毒。2015年5月FDA發(fā)布了SGLT2抑制劑關于酮癥酸中毒風險的警告。2013年3月至2015年5月，在使用SGLT2抑制劑治療的I型糖尿病和II型糖尿病患者中，F(xiàn)DA共收到73例酮癥酸中毒報告。因此，F(xiàn)DA建議在使用SGLT2抑制劑治療時，需對該潛在副作用進行預防、快速發(fā)現(xiàn)及合理治療。若出現(xiàn)惡心、嘔吐、腹痛、極度干渴、呼吸困難、意識模糊等非特異性癥狀時，應高度懷疑酮癥酸的可能性，此時必須立即停用SGLT2抑制劑并及時就醫(yī)。此外，F(xiàn)DA還要求SGLT2抑制劑生產(chǎn)商進行必需的上市后研究，包括長期隨訪及該類藥物不良反應的上市后報道。
心血管疾病
SGLT2抑制劑另外一個最值得關注的不良反應是其對心血管系統(tǒng)的影響。雖然SGLT2抑制劑由于其滲透性利尿和減少血容量的作用能夠用于治療II型糖尿病心血管高?；颊?，但腎小球濾過率（glomerular filtration rate，GFR）<60 mL/（min·1.73m2）的患者在同時使用利尿劑或其他具有類似作用的藥物時可能會導致癥狀性低血壓，尤其是老年人以及本來血壓較低的患者。
高磷血癥與骨折風險
此外，SGLT2抑制劑可能影響腎小管對鈣、磷酸鹽的吸收和排泄，以至于對骨代謝產(chǎn)生一定的影響。
2015年和2016年，F(xiàn)DA先后發(fā)出了使用卡格列凈治療可能會增加患者骨折及下肢截肢的風險的警告（發(fā)生率分別為4.0%和2.6%），歐洲也在產(chǎn)品概述中提及了骨折風險。這種擔憂源自為期兩年的CANVAS研究：與對照組相比，卡格列凈治療可以增加骨轉換率，降低全髖骨密度?？赡軝C制包括：血清磷酸鹽水平輕度升高、維生素D水平降低、體重減輕、相對高劑量、低血壓或糖尿病并發(fā)癥。但在卡格列凈的其它研究中沒有發(fā)現(xiàn)血清甲狀旁腺激素，維生素D及血清/尿鈣水平的改變。因此，還無法確定上述結果是偶發(fā)個例，還是和卡格列凈治療有關。
因此，盡管SGLT2抑制劑骨折風險仍有待明確，但SGLT2抑制劑在骨折高風險人群中仍應謹慎使用，如絕經(jīng)后婦女或骨質(zhì)疏松患者。
泌尿生殖系統(tǒng)感染
SGLT2抑制劑的使用還可能會導致泌尿生殖系統(tǒng)感染風險的增加，這種副作用是由于持續(xù)尿糖而引起的尿路或生殖器感染，多數(shù)是念珠菌感染。該類副作用多發(fā)于女性，僅帶來短暫、輕微的不適，大多無明顯癥狀，正規(guī)抗感染治療后即可控制。持續(xù)的糖尿也可能引發(fā)多尿癥、脫水等不良反應。此外，在老年或體質(zhì)衰弱的患者中應用時，必須考慮這種感染風險。
膀胱功能異?；虬螂装╋L險
另有臨床試驗提示[15]，使用SGLT2抑制劑（達格列凈、卡格列凈）會提高膀胱癌及乳腺癌新發(fā)風險可能，但是概率很小。但膀胱功能異?；蚱渌鼑乐夭涣挤磻橇硪粋€風險。FDA在達格列凈上市時即要求其進行上市后膀胱癌風險的評估，NCT02695121試驗（招募中）已于2016年啟動，預計2024年結束，對接受達格列凈的患者應進行膀胱癌風險分析，并避免在高風險患者中應用?？ǜ窳袃艉投鞲窳袃舻难芯可形窗l(fā)現(xiàn)這種風險增高的現(xiàn)象。
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