Vertex制藥公司與合作伙伴CRISPR Therapeutics近日聯(lián)合宣布，美國食品和藥物管理局（FDA）已經(jīng)解除了實(shí)驗(yàn)性基因編輯療法CTX001的臨床擱置，并已接受了該療法用于治療鐮狀細(xì)胞病的實(shí)驗(yàn)性新藥申請（IND）。這也將成為美國首例CRISPR基因編輯療法的人體臨床試驗(yàn)。
兩家公司最初在今年4月提交了IND，以支持一項(xiàng)計(jì)劃中的I/II期臨床試驗(yàn)。但在5月時(shí)，美FDA擱置了CTX001的IND，理由是需要解決IND中存在的一些問題。此次FDA解除此前的臨床擱置，引發(fā)CRISPR公司股價(jià)在盤前交易中上漲近12%。不過，在宣布解除臨床擱置的簡短聲明中，兩家公司并沒有具體說明FDA之前究竟存在哪些顧慮，也沒有說明雙方是如何解決這些問題的。
Vertex和CRISPR于2017年12月開始合作開發(fā)CTX001，這進(jìn)一步鞏固了雙方最初于2015年建立的合作伙伴關(guān)系。今年8月，雙方獲得了在歐洲開展CTX001針對β地中海貧血和鐮狀細(xì)胞病的I/II期臨床研究的許可，這也是全球首個(gè)由制藥公司啟動的CRISPR基因編輯人體臨床研究。目前，治療β地中海貧血的歐洲I/II期研究正在招募輸血依賴型β地中海貧血患者，雙方表示，將在2018年底開始進(jìn)行CTX001治療鐮狀細(xì)胞病的歐洲I/II期臨床研究。
CRISPR公司在研管線（來自CRISPR Therapeutics官網(wǎng)）
此前，Editas Medicine被認(rèn)為將是開展基因編輯技術(shù)人體臨床研究的首個(gè)制藥公司，該公司原計(jì)劃在2017年啟動臨床研究調(diào)查一種CRISPR基因編輯療法治療一種罕見類型的失明。但因?yàn)橹圃靻栴}，臨床時(shí)間表被推遲至2018年，該公司首席執(zhí)行官Katrine Bosley在今年二季度更新報(bào)告中表示，計(jì)劃在10月提交IND。
β地中海貧血和鐮狀細(xì)胞病是由β珠蛋白基因突變引起，該基因編碼紅細(xì)胞的載氧成分——血紅蛋白的一個(gè)亞基。由于該基因突變導(dǎo)致血紅蛋白丟失或有缺陷，最終引發(fā)嚴(yán)重的醫(yī)療問題。不過，在一些罕見病例中，盡管成人血紅蛋白存在缺陷，但病情卻并不是那么嚴(yán)重，因?yàn)檫@些患者在成年期會繼續(xù)產(chǎn)生胎兒血紅蛋白（HbF），這是在胎兒期產(chǎn)生的一種血紅蛋白，也是新生兒的主要血紅蛋白，在出生后逐漸減少，到大約6個(gè)月時(shí)，HbF幾乎停止產(chǎn)生，開始產(chǎn)生成人血紅蛋白。在成人中，HbF只占總血紅蛋白的0.5%。與成人血紅蛋白相比，HbF對氧的親和力更大。目前已知，促進(jìn)HbF的產(chǎn)生可以改善疾病的癥狀。
β地中海貧血和鐮狀細(xì)胞?。▉碜訡RISPR Therapeutics官網(wǎng)）
Vertex和CRISPR采用的方法旨在模擬HbF的存在。CTX001是一種實(shí)驗(yàn)性體外自體造血干細(xì)胞CRISPR基因編輯療法，其制備和治療步驟包括：從患者中采集造血干細(xì)胞，將CTX001導(dǎo)入，利用基因編輯技術(shù)產(chǎn)生一種基因改變，使造血干細(xì)胞產(chǎn)生HbF，之后將這些經(jīng)過基因編輯的造血干細(xì)胞回輸至患者體內(nèi)，生成含高水平HbF的紅細(xì)胞，從而克服導(dǎo)致這些疾病的血紅蛋白缺陷，緩解β地中海貧血患者的輸血需求以及鐮狀細(xì)胞病患者痛苦和致衰性的鐮狀細(xì)胞危象。
兩家公司決定啟動CTX001的臨床試驗(yàn)是基于2017年12月在美國血液學(xué)會（ASH）年會上公布的臨床前數(shù)據(jù)，數(shù)據(jù)顯示“CTX001具有高的編輯效率，并可引起臨床相關(guān)的HbF水平增加”，這支持了CTX001在2018年進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
但CTX001的研究并不是FDA在今年擱置的唯一一個(gè)基因編輯研究。3月，F(xiàn)DA對Solid Biosciences公司治療杜氏肌營養(yǎng)不良的基因編輯療法SGT-001給予了擱置，這是一種新型腺相關(guān)病毒介導(dǎo)的基因轉(zhuǎn)移療法。6月，在Solid公司滿意地解決了FDA的所有擔(dān)憂之后，SGT-001的臨床擱置被解除了。
對于CRISPR而言，F(xiàn)DA解禁的決定至關(guān)重要，因?yàn)镃TX001是該公司臨床推進(jìn)最快的基因編輯項(xiàng)目。繼續(xù)推進(jìn)該項(xiàng)目有助于緩解圍繞CRISPR基因編輯技術(shù)的一些困擾，尤其是對CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)可能引起一些危險(xiǎn)副作用的普遍擔(dān)憂。
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