根據全球領先的醫(yī)藥市場研究機構EvaluatePharma旗下EP Vantage近日發(fā)布的一則新聞，臨床要求的放松鼓勵了更多的新藥項目進入IgA腎病管線；其中，來自瑞典Calliditas公司基于類固醇的方法看起來特別有希望。
EP Vantage指出，在2017年初，美國食品和藥物管理局（FDA）首次同意可采用一種新的替代指標用于IgA腎病（一種罕見的慢性腎 臟疾?。┬滤幍谋O(jiān)管批準。這項決定提高了大幅縮短開發(fā)時間表的可能性，雖然并沒有完全放開閘門，但現(xiàn)在IgA腎病管線看起來相當健康，有多個藥物進入了中后期開發(fā)階段。
目前有2個藥物已處于關鍵性III期臨床，分別為Omeros公司的OMS721和Calliditas公司的Nefecon，相關數據要到2020年才能獲得。不過，在過去幾周，該領域的多個競爭對手紛紛更新了各自的新藥項目，其中包括Omeros公司正在進行的一項II期研究的不甚理想數據。
IgA腎病是由于異常的免疫球蛋白A（IgA）抗體在腎 臟內滯留（特別是腎小球），引起炎癥，并隨著時間推移，對腎 臟造成不可修復的損害。該病以血尿、蛋白尿為主要表現(xiàn)。
IgA腎病被稱為“沉默的殺手”，通常進展非常緩慢，但嚴重程度卻變化很大。有些患者中，該病可能多年不被察覺，高達40%的確診患者最終會進展為終末期腎?。‥SRD），不得不接受腎 臟替代治療，但這可能需要20年才會發(fā)生。
目前在研新藥項目的目標人群是那些存在腎衰竭高風險的患者群體，這類患者通常具有頑固的高水平的蛋白尿和持續(xù)惡化的腎功能。估計腎小球濾過率（eGFR）被認為是評估腎損害的一個相當可靠的指標，但由于IgA腎病患者的病情進展如此之慢，因此證明任何干預措施的有效性在歷史上都是一個非常長期的挑戰(zhàn)。
因此，關注點就落在了蛋白尿上，該指標可能下降的相對較快。在2016年9月，Calliditas公司與美國塔夫茨大學科學家發(fā)表的一項研究成果（尿蛋白早期改變作為IgA腎病研究的替代終點：個體患者Meta分析），為建立IgA患者尿蛋白水平與后期事件（如ESRD）之間的關聯(lián)性發(fā)揮了重要作用。2017年初，Calliditas公司率先贏得FDA的支持，將蛋白尿變化作為一項III期腎病研究的主要終點。
然而，達到蛋白尿替代指標終點也只是會獲得FDA的加速批準。若想獲得進一步的完全批準，則必須證實腎功能方面的受益：即eGFR替代終點，該指標對腎衰竭具有高度預測作用。
領跑者
新藥研發(fā)方面，Calliditas公司因成功完成了迄今為止規(guī)模的隨機臨床研究，而成為了該領域的領頭羊。一項入組了150例患者的IIb期研究結果顯示，該公司藥物Nefecon顯著降低了蛋白尿并穩(wěn)定了腎功能（采用eGFR評價），而安慰劑組患者蛋白尿升高，腎功能下降。
Nefecon是一種口服劑型的類固醇布地奈德（budesonide），通過膠囊形式遞送，該膠囊被設計為在回腸中釋放活性藥物成分，這是派伊爾結（Peyer patch，PP結）最密集的部位。派伊爾結是腸黏膜免疫系統(tǒng)的重要組成部分，是小腸粘膜內的一組淋巴濾泡，被認為是異常IgA抗體的來源。
Calliditas首席執(zhí)行官Renée Aguiar-Lucander對EP Vantage表示，通過在這一區(qū)域釋放一種強效的自身免疫抑制劑，Nefecon有望成為一款疾病修飾療法，從一開始就阻止異常IgA抗體的產生。
全身性類固醇潑尼松療法有時用于治療晚期IgA腎病，其機制相似，但**很大。布地奈德的生物利用度要低的多，Calliditas公司希望患者在疾病過程中可以更早地得到治療，并且副作用要少的多。目前，該公司已經著手在一項全球性III期臨床研究中驗證這一切，該研究很快將開始首例患者治療。
追隨者
Omeros公司的藥物OMS721在早期研究中也使蛋白尿顯著下降，但該公司根據僅有的4例患者的數據推算，而將OMS721推進III期臨床，已被認為過于魯莽。OMS721是一種單抗藥物，靶向MASP-2（甘露聚糖結合凝集素[MBL]相關絲氨酸蛋白酶-2），這是一種促炎蛋白，參與補體系統(tǒng)MBL（甘露糖結合凝集素）途徑的激活。上周發(fā)布的II期研究數據表明，OMS721對蛋白尿的影響與安慰劑相似，這引發(fā)了關于這種機制與腎 臟疾病相關性的嚴重質疑。
與OMS721相比，Reata的藥物bardoxolone看起來更有希望些，該藥上個月在入組了23例IgA患者的II期研究PHOENIX中獲得了令人鼓舞的數據，該研究的其他隊列數據同時也為bardoxolone治療另外一些類型腎 臟疾病的療效提供了證據，如Alport綜合癥、常染色體顯性多囊腎病及1型糖尿病慢性腎 臟病（T1D CKD）。據eGFR的測定數據，bardoxolone在12周治療期間明顯逆轉了腎功能下降，Reata公司已決定將該藥IgA腎病適應癥推進至后期臨床開發(fā)。
bardoxolone被認為是通過激活Nrf2發(fā)揮作用，Nrf2是參與促進抗氧化和抗炎反應的轉錄因子。不過有點意外的是，Reata公司專注于該藥改善腎功能的能力，而不是控制蛋白尿。
Reata公司首席執(zhí)行官Warren Huff告訴Vantage，我們不擔心蛋白尿終點，因為bardoxolone通過關閉腎小球中的炎癥直接影響GFR，該藥治療的是腎 臟中的炎癥通路和線粒體功能障礙。
然而，事實是bardoxolone并沒有降低尿蛋白水平，今年2月發(fā)表于《美國腎 臟學會雜志》的一篇文章指出，一些研究已經發(fā)現(xiàn)該藥反而使尿蛋白水平上升了，這引起了業(yè)界的擔憂。此外，幾年前，bardoxolone在治療伴慢性腎 臟病2型糖尿病患者的大規(guī)模III期研究中被發(fā)現(xiàn)的顯著升高的心力衰竭風險也是一個大問題。因此，Reata公司還需要在更大規(guī)模和更長期的臨床研究中證實bardoxolone的有效性和安全性。
其他競爭對手
除了Reata公司之外，其他幾個藥企近期也將很快更新項目。其中，Apellis公司表示將在今年底之前報告來自APL-2研究的數據，該研究中包括一個IgA腎病隊列。與Omeros公司一樣，Apellis公司的藥物APL-2也是瞄準的補體系統(tǒng)，不過據說APL-2可以擊中補體系統(tǒng)的全部3條途徑（經典途徑、旁路途徑、MBL途徑），而不僅僅是MBL途徑。
另外，Rigel公司也將很快宣布其Syk抑制劑tavalisse是否會被進一步推進IgA腎病適應癥。今年早些時候，該公司公布了令人失望的II期臨床數據，不過該公司表示，在基線蛋白尿非常高的患者亞組中發(fā)現(xiàn)了一個積極信號。
根據clinicaltrials.gov，諾華的藥物LNP023將在2019年4月獲得初步數據，該藥也針對的是補體系統(tǒng)，具體為旁路途徑。與此同時，默克在一項II期臨床研究中調查atacicept治療IgA腎病已有近2年的時間，該藥是一種融合蛋白，可阻斷2種據認為涉及各種自身免疫性疾病的B細胞激活因子。
IgA腎病治療方案的缺乏意味著任何有效療法上市后都將取得商業(yè)成功。然而，這種疾病進展非常之緩慢，受影響群體橫跨年輕、相對健康的患者至年長、更嚴重的患者。這意味著，即使存在一個新的替代終點加快了監(jiān)管之路，更新穎的治療方法成功通過臨床研究并證明其長期用藥的安全性將是至關重要的。
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